【技術實現步驟摘要】
本專利技術屬于醫藥，具體涉及一種治療原發性肝癌的聯合用藥物。
技術介紹
1、肝癌是指起源于肝臟的惡性腫瘤，分為原發性及轉移性兩種。其中，由肝細胞病變所導致的癌癥，稱為原發性肝癌(hepatocellular?carcinoma，hcc)。其他來源的惡性腫瘤通過各種途徑擴散至肝臟的癌癥，稱為轉移性肝癌。
2、原發性肝癌是我國發病率和死亡率均很高的惡性腫瘤，每年約60萬人新發病例。原發性肝癌的治療方法主要包括肝切除術、肝移植術、局部消融治療、放療、肝動脈化療栓塞及全身治療等多種手段。其中肝移植和肝癌切除術是最有效的治療方法，但應用有限，5年總生存率小于5％，預后極差。
3、雖然現在的腫瘤診斷和治療水平不斷的提高，但依靠目前的治療手段仍無革命性突破，亟需開發新的治療靶點，研發對原發性肝癌具有更優異的治療效果的藥物。
4、雄激素受體(androgen?receptor,ar)屬于核受體家族，是一類配體依賴的轉錄因子。ar信號通路的異常調節對前列腺癌的發生、發展有重要作用，研究表明去勢抵抗型前列腺癌(castration-resistantprostate?cancer,crpc)仍然依賴ar的作用。蛋白降解靶向嵌合體(protacs)作為能夠誘導靶蛋白降解的小分子受到了廣泛關注。protacs作為雙功能分子，包括一個能夠與靶蛋白(protein?ofinterest，poi)結合的小分子化合物，在其合適位置上引入連接基團，再與一個能夠與泛素蛋白酶結合的小分子化合物連接。得到的小分子探針可以同時與靶蛋白
5、但是，目前還未見利用雄激素受體的蛋白降解靶向嵌合體來治療原發性肝癌的報道。
技術實現思路
1、本專利技術的目的在于提供雄激素受體的蛋白降解靶向嵌合體與fak抑制劑聯用在制備預防和/或治療原發性肝癌的藥物中的用途。
2、本專利技術提供了雄激素受體的蛋白降解靶向嵌合體與fak抑制劑聯用在制備預防和/或治療原發性肝癌的藥物中的用途。
3、進一步地，所述肝癌的癌細胞表達雄激素受體。
4、進一步地，所述雄激素受體的蛋白降解靶向嵌合體為式(i)所示化合物、或其光學異構體、或其互變異構體、或其藥學上可接受的鹽：
5、
6、其中，arb為雄激素受體識別/結合部分，l為鏈接部分，u為泛素蛋白酶識別/結合部分；這三個部分通過化學鍵相連接；
7、其中，上述arb選自式(i-a)所示的結構：
8、
9、其中，w1選自取代或未取代的芳基或雜芳基，所述w1上的取代基各自獨立地選自鹵素，羥基，氨基，巰基，砜基，亞砜基，硝基，氰基，cf3，雜環基，c1-6烷基或其鹵代物或其氘代物，c3-6環烷基，c1-6烷氧基或其鹵代物或其氘代物，c1-6烷胺基，c2-6烯基或c2-6炔基；
10、y1，y2，y3，y4各自獨立地選自一個鍵，o,s,nr1，cr2r3，c＝o，c＝s，so或so2；上述r1，r2，r3分別獨立地選自h，c1-6烷基或其鹵代物或氘代物，含0-2個雜原子的3-8元環烷基或雜環基，或者r2與r3鏈接起來形成含0-2個雜原子的3-8元環；
11、q選自被0～6個rq取代的飽和環烷基、飽和雜環基、或含0-4個雜原子的芳基或雜芳基，所述rq各自獨立地選自h，d，oh,鹵素，c1-6烷基或其鹵代物，c1-6烷氧基或其鹵代物，或者2個取代基連接起來構成含有0-2個雜原子的3-8元環；
12、w2選自一個鍵，或被0～4個r4取代的下述基團：烯基、炔基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、單環烷基、單雜環基、芳基、雜芳基、橋環烷基、雜橋環基、螺環烷基、雜螺環基、稠環烷基、雜稠環基；
13、上述r4各自獨立地選自h，鹵素，羥基，氨基，巰基，砜基，亞砜基，硝基，氰基，cf3，c1-6烷基或其鹵代物或其氘代物，c3-6環烷基，c1-6烷氧基或其鹵代物或其氘代物，c1-6烷胺基，c2-6炔基，c2-6烯基，或r4選自r1c選自o或s；
14、或，
15、arb選自式(i-b)所示的結構：
16、
17、其中，w1選自取代或未取代的芳基或雜芳基，所述w1上的取代基各自獨立地選自鹵素，羥基，氨基，巰基，砜基，亞砜基，硝基，氰基，cf3，雜環基，c1-6烷基或其鹵代物或其氘代物，c3-6環烷基，c1-6烷氧基或其鹵代物或其氘代物，c1-6烷胺基，c2-6烯基或c2-6炔基；
18、y1，y5，y6各自獨立地選自一個鍵，o,s,nr1，cr2r3，c＝o，c＝s，so，so2；上述r1，r2，r3分別獨立地選自h，c1-6烷基或其鹵代物或氘代物，含0-2個雜原子的3-8元環烷基或雜環基，或者r2與r3鏈接起來形成含0-2個雜原子的3-8元環；
19、q選自被0～6個rq取代的飽和環烷基、飽和雜環基、或含0-4個雜原子的芳基或雜芳基，所述rq各自獨立地選自h，d，oh,鹵素，c1-6烷基或其鹵代物，c1-6烷氧基或其鹵代物，或者2個取代基連接起來構成含有0-2個雜原子的3-8元環；
20、w2選自一個鍵，或被0～3個r4取代的烯基、炔基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、單環烷基、單雜環基、芳基、雜芳基、橋環烷基、雜橋環基、螺環烷基、雜螺環基、稠環烷基、雜稠環基；
21、其中r4各自獨立地選自h，鹵素，羥基，氨基，巰基，砜基，亞砜基，硝基，氰基，cf3，c1-6烷基或其鹵代物或其氘代物，c3-6環烷基，c1-6烷氧基或其鹵代物或其氘代物，c1-6烷胺基，c2-6炔基，c2-6烯基；
22、或，
23、arb選自式(i-c)所示的結構：
24、
25、其中，w1選自取代或未取代的芳基或雜芳基，所述w1上的取代基各自獨立地選自鹵素，羥基，氨基，巰基，砜基，亞砜基，硝基，氰基，cf3，雜環基，c1-6烷基或其鹵代物或其氘代物，c3-6環烷基，c1-6烷氧基或其鹵代物或其氘代物，c1-6烷胺基，c2-6烯基或c2-6炔基；
26、y1選自一個鍵，o,s,nr1，cr2r3，c＝o，c＝s，so，so2；
27、y7選自n，cr2；y8選自一個鍵，o,s,nr1，cr2r3，c＝o，c＝s，so，so2；
28、y7和w2相連接，與y8一起形成4-7元環，所述環被0～4個氘、鹵素取代；
29、上述r1，r2，r3分別獨立地選自h，c1-6烷基或其鹵代物或其氘代物，含0-2個雜原子的3-8元環烷基或雜環基，或者r2與r3鏈接起來本文檔來自技高網...
【技術保護點】
1.雄激素受體的蛋白降解靶向嵌合體與FAK抑制劑聯用在制備預防和/或治療原發性肝癌的藥物中的用途。
2.根據權利要求1所述的用途，其特征在于：所述肝癌的癌細胞表達雄激素受體。
3.根據權利要求1所述的用途，其特征在于：所述雄激素受體的蛋白降解靶向嵌合體為式(I)所示化合物、或其光學異構體、或其互變異構體、或其藥學上可接受的鹽：
4.根據權利要求3所述的用途，其特征在于：
5.根據權利要求4所述的用途，其特征在于：所述式(I-A)、式(I-B)或式(I-C)中的結構如下述式(III-A)或式(III-B)或式(III-C)或式(III-D)所示：
6.根據權利要求3所述的用途，其特征在于：
7.根據權利要求3所述的用途，其特征在于：
8.根據權利要求3-7任一項所述的用途，其特征在于：所述ARB選自如下式的結構：
9.根據權利要求3-7任一項所述的用途，其特征在于：所述ARB選自如下式的結構：
10.根據權利要求3所述的用途，其特征在于：所述L選自如下式(VIII-A)的結構
11.根據權利要求10所述的用途，其特征在于：所述式(VIII-A)選自如下所示的結構：
12.根據權利要求10所述的用途，其特征在于：所述L選自如下所示的結構：
13.根據權利要求3所述的化用途，其特征在于：
14.根據權利要求13所述的用途，其特征在于：所述式(X-A)選自如下式(XI-A)所示的結構：
15.根據權利要求14所述的用途，其特征在于：
16.根據權利要求14所述的用途，其特征在于：所述式(XI-A)中W5選自下列結構：
17.根據權利要求13-16任一項所述的用途，其特征在于：所述U選自下列結構：
18.根據權利要求3-17任一項所述的用途，其特征在于：式(I)所示化合物選自以下化合物之一：
19.根據權利要求1所述的用途，其特征在于：所述FAK抑制劑為如下化合物、或其光學異構體、或其互變異構體、或其鹽、或其前藥、或其水合物、或其溶劑合物：Defactinib、CEP-28122、CEP-37440、TAE226、PF-562271、PF-431396、VS-4718、PF-573228、BI853520、IN10018、APG-2449；
20.根據權利要求1-19任一項所述的用途，其特征在于：所述雄激素受體的蛋白降解靶向嵌合體與FAK抑制劑的摩爾比為1：(717-0.11)，優選為1:(100-1)，更優選為1:(85-2)，再優選為1:80、1:79、1:28、1:27、1:26、1:9或1:3。
21.根據權利要求1-19任一項所述的用途，其特征在于：所述雄激素受體的蛋白降解靶向嵌合體為化合物279，所述FAK抑制劑為化合物25-a，雄激素受體的蛋白降解靶向嵌合體與FAK抑制劑的摩爾比為1：(80-3)；
...【技術特征摘要】
1.雄激素受體的蛋白降解靶向嵌合體與fak抑制劑聯用在制備預防和/或治療原發性肝癌的藥物中的用途。
2.根據權利要求1所述的用途，其特征在于：所述肝癌的癌細胞表達雄激素受體。
3.根據權利要求1所述的用途，其特征在于：所述雄激素受體的蛋白降解靶向嵌合體為式(i)所示化合物、或其光學異構體、或其互變異構體、或其藥學上可接受的鹽：
4.根據權利要求3所述的用途，其特征在于：
5.根據權利要求4所述的用途，其特征在于：所述式(i-a)、式(i-b)或式(i-c)中的結構如下述式(iii-a)或式(iii-b)或式(iii-c)或式(iii-d)所示：
6.根據權利要求3所述的用途，其特征在于：
7.根據權利要求3所述的用途，其特征在于：
8.根據權利要求3-7任一項所述的用途，其特征在于：所述arb選自如下式的結構：
9.根據權利要求3-7任一項所述的用途，其特征在于：所述arb選自如下式的結構：
10.根據權利要求3所述的用途，其特征在于：所述l選自如下式(viii-a)的結構：
11.根據權利要求10所述的用途，其特征在于：所述式(viii-a)選自如下所示的結構：
12.根據權利要求10所述的用途，其特征在于：所述l選自如下所示的結構：
13.根據權利要求3所述的化用途，其特征在于：
14.根據權利要求13所述的用途，其...
【專利技術屬性】
技術研發人員：李景，陳坷帆，杜武，李興海，
申請(專利權)人：海創藥業股份有限公司，
類型：發明
國別省市：
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