本發明專利技術屬于化學制藥技術領域，具體地說提供了具有通式（Ⅰ）結構的主要用于治療胃潰瘍及慢性胃炎的索法酮的一種新型的制備方法。此制備方法以２－羥基－４－（３－甲基－２－丁烯氧基）苯乙酮為起始原料，經過四步反應最終制得目標化合物索法酮（Ⅰ），較現有文獻中提供的合成工藝，本法簡化了中間體的處理方法，提高了產品質量和收率，降低了成本。
【技術實現步驟摘要】
本專利技術屬于化學制藥
，尤其涉及。
技術介紹
索法酮(Sofalcone)是日本大正制藥林式會社研究開發的一種治療胃潰瘍 及慢性胃炎的藥物。是根據傳統中藥廣豆根所含抗潰瘍成分的化學結構，從合 成的一系列衍生物中篩選出的一種活性較強的含有異戊烯基骨架的查耳酮衍生 物類化合物。化學名-l-氧化-2-丙烯基]苯氧基]乙酸 分子式C27H3。06 分子量450.5 化學結構索法酮是一種有效的胃粘膜保護劑，能增加胃血流量、擴張胃粘膜血管、 增加胃組織耗氧量、促進胃粘膜修復、增加胃壁構成成分、增加胃組織內前列 腺素含量，主要通過增強防御因子發揮其治療效果。經臨床研究及十余年的推 廣應用表明，該藥對消化性潰瘍，尤其是對胃潰瘍具有較好的療效，也可用于 慢性胃炎等癥的治療，具有療效高、副作用小的特點。該產品的制備方法國內外已有才艮道，如文獻Chem. Pharm. Bull. 1979， 27 (12): 2943-2953和文獻U.S. Pat. No. 4085135中記載的合成方法① 以對羥基苯曱醛為原料，首先與1-溴-3-曱基-2-丁烯反應生成4-( 3-曱 基-2-丁烯氧基)苯曱醛；② 2，4-二羥基苯乙酮與1-溴-3-曱基-2-丁烯反應，得到2-羥基-4- (3-曱 基-2-丁烯氧基)苯乙酮；③ 2-羥基-4-( 3-曱基-2-丁烯氧基)苯乙酮再與溴乙酸乙酯反應得到2-(乙 氧M曱MO -4- (3-甲基-2-丁烯MO苯乙酮；④ 4- (3-甲基-2-丁烯氧基)苯甲醛與2-(乙氧羰基曱氧基)-4- (3-曱基 -2-丁烯氧基)苯乙酮在堿性條件下，經Claisen-Schimidt縮合反應，得到-l-氧化-2-丙烯基]苯 M]乙酸(索法酮)。現有制備方法存在的缺陷是a. 在制備4-(3-曱基-2-丁烯氧基)苯曱醛時，文獻中使用的后處理方法為 高真空蒸餾。具體試驗時發現，經蒸餾后的4-(3-曱基-2-丁烯氧基)苯甲醛， 有新雜質出現，質量反不如蒸餾前；b. 文獻中最后一步制備索法酮的反應，事實上存在著兩個反應過程，首先 M應物2-(乙氧羰基甲氧基)-4- ( 3-曱基-2-丁烯氧基)苯乙酮在強堿性環 境下進行的酯水解反應，水解后的氛基產物2-(羧曱氡基)-4- ( 3-曱基-2-丁 烯氧基)苯乙酮再與4- ( 3-甲基-2-丁烯氧基)苯甲醛經Claisen-Schimidt縮 合反應生成索法酮。如將溴乙酸乙酯改為溴乙酸、氯乙酸更為經濟。c. 文獻方法中的幾步反應中間體收率較低，且質量不佳。另有一些相關文獻雖然對傳統工藝在催化劑和反應條件等諸多方面做了一 些調整，但并未從根本上解決問題。
技術實現思路
本專利技術針對現有技術的不足，提供一種制備索法酮的新方法，其目的在于 提高產品質量和收率，優化中間體處理方法，最終降低生產成本，增加企業收 益。本專利技術提供的技術方案如下2_羥基-4-( 3-曱基-2-丁烯氧基)苯乙酮(II ),可按文獻Chem. Pharm. Bull. 1979， 27 (12)和U.S. Pat. No. 4085135的方法制備，反應方程式如下1.由對羥基苯曱醛與2-羥基-4-(3-曱基-2-丁烯氧基)苯乙酮(II )在強堿 性環境下合成1- -3- (4-羥基苯基) -丙 烯酮(IV)，反應方程式如下<formula>formula see original document page 6</formula>2.由1--3-(4-羥基苯基)-丙烯酮 (IV )與1-溴_3-甲基-2-丁烯在堿性條件下合成1--3--丙烯酮(V)，反應方程式如 下<formula>formula see original document page 7</formula>3.由1--3--丙烯酮與溴乙酸或氯乙酸在堿性條件及季銨鹽存在下合成-1-氧化-2-丙烯基]苯氧 基〗乙酸(I ,即索法酮)，反應方程式如下本專利技術與現有技術相比，其顯著優點是A.革除了制備中間體4- ( 3-曱基-2-丁烯氧基)苯曱醛一步。直接利用對羥 基苯甲醛與2-羥基-4-(3-甲基-2-丁烯氧基)苯乙酮(II )在強堿性環境下經 Claisen-Schimidt縮合反應合成l--3-(4-羥基苯基)-丙烯酮(IV)。無須高真空蒸餾法處理油狀中間體，且本 步反應生成的產物也是固體物質，處理簡便，此法在筒化后處理方法的同時， 得到了高純度的中間體；B. 用溴乙酸或氯乙酸代替溴乙酸乙酯，不但降低了成本，固體的溴乙酸或 氯乙酸在運輸貯藏等方面也都優于油狀的溴乙酸乙酯；C. 簡化了一系列中間體的處理方法，提高收率的同時保證了產品的質量。 使索法酮的純度達到99. 62%，雜質含量小于4%。，單一最大雜質小于3%。(見附圖1),符合藥用要求。附圖1為索法酮液相鐠圖。具體實施例方式本專利技術可通過以下具體工藝實現參考賣施伊h起始反應原料2-羥基-4-(3-甲基-2-丁烯氡基)苯乙酮(n )的合 成在裝有攪拌、冷凝器、溫度計及滴加漏斗的5000 mL反應瓶中，加入150g 2，4-二羥基苯乙酮、3000 mL丙酮，攪拌。待其溶解后，加入136g碳酸鉀，升 溫至23"，開始滴加176 gl-溴-3-曱基-2-丁烯，約30分鐘加完。加畢后，23~27 X:保溫反應5小時。再加入68g碳酸鉀，升溫至35°C， 35 38。C繼續反應4小時。 過濾，濾餅用3 x 800 mL丙酮洗滌，合并濾液，減壓蒸盡丙酮，得黃色油狀物。 加入300 ml石油醚，加熱使其溶解，加入5g活性炭，回流約15分鐘，趁熱過 濾，濾液室溫放置約24小時，析出結晶，過濾，室溫干燥，得白色結晶170. 8 g。收率78. 7%,m. p. 41. 8 ~ 43. OX: H-NMR (CDC1" 400MHz) 5 : 1. 723 (s， 3H1.777 (s，3H, 7ch3 ) , 2. 524 (s，3H, /、 )，4. 510-4. 527 (d， 2H，/=6. 8Hzoch廣)，5. 427~5. 460 (m， 1H, /=13. 2Hz， /一\ ) , 6. 393 6, 434 (m， 2H， /=16. 4Hz，Ar-H), 7. 582~7. 604 (d， 1H， /=8. 8Hz， Ar-H) ， 12. 713(s，lH， 一OH)。 賣施例1: 1--3-(4-羥基苯基)-丙烯酮附圖說明(IV )的合成在裝有攪拌、冷凝器、溫度計及滴加漏斗的3000 mL反應瓶中，加入200 g 2-羥基-4-(3-曱基-2-丁烯氧基)苯乙酮、750 mL無水乙醇，開動攪拌，加入 1250mL 10%氫氧化鉀水溶液。待反應體系溶清后，緩慢加入27. 7 g對羥基苯曱 醛。加畢后，繼續反應l小時，再加入27. 7 g對羥基苯曱醛。加畢后，45。C保 溫反應5小時。加入400 mL乙腈，攪拌下降溫至15匸，用18%的鹽酸水溶液調反應液pH 至5~6，析出黃色固體。過濾，濾餅用50 mL冷的無水乙醇洗滌一次，50mL石 油醚洗一次，干燥，得黃色固體136.85 g，收率93%， Rf-0.38[單點，展開劑 r 本文檔來自技高網...
【技術保護點】
一種索法酮（Ⅰ）的新型制備方法，其特征在于工藝流程和反應條件按以下方式進行： （１）由對羥基苯甲醛（Ⅲ）與２－羥基－４－（３－甲基－２－丁烯氧基）苯乙酮（Ⅱ）在強堿性條件下經Ｃｌａｉｓｅｎ－Ｓｃｈｉｍｉｄｔ縮合反應合成１－［２－羥基－ ４－（３－甲基－２－丁烯氧基）－苯基］－３－（４－羥基苯基）－丙烯酮（Ⅳ）； （２）由１－［２－羥基－４－（３－甲基－２－丁烯氧基）－苯基］－３－（４－羥基苯基）－丙烯酮（Ⅳ）與１－溴－３－甲基－２－丁烯在堿性條件下合成１－［２－羥基 －４－（３－甲基－２－丁烯氧基）－苯基］－３－［４－（３－甲基－２－丁烯氧基）－苯基］－丙烯酮（Ⅴ）； （３）由１－［２－羥基－４－（３－甲基－２－丁烯氧基）－苯基］－３－［４－（３－甲基－２－丁烯氧基）－苯基］－丙烯酮（Ⅴ）與鹵代乙 酸在堿性條件及季銨鹽存在下合成［５－（３－甲基－２－丁烯氧基）－２－［３－［４－（３－甲基－２－丁烯氧基）苯基］－１－氧化－２－丙烯基］苯氧基］乙酸，即索法酮（Ⅰ）。
【技術特征摘要】
【專利技術屬性】
技術研發人員：劉穎，劉登科，劉默，黃漢忠，帥軍，楊妙，鄒美香，吳疆，
申請(專利權)人：天津藥物研究院，
類型：發明
國別省市：12[中國|天津]
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