用于生成穩(wěn)定小分子水凝膠的多肽衍生物制造技術

本發(fā)明專利技術用于生成穩(wěn)定小分子水凝膠的多肽衍生物，涉及含多肽的化合物庫，其分子組成和結構如下化合物結構式所示：該式中，Ｒ１是芳環(huán)衍生物，Ｒ２是２０種天然氨基酸中一種的側鏈基團，Ｒ３是Ｈ或者鹵素中的任意一種，Ｒ４是ＯＭｅ基或者ＮＨＭｅ基，ｎ＝０～３。基于該多肽衍生物的小分子水凝膠在形成后能在大量水溶液中穩(wěn)定存在，外形能得到很好地保持，具有生物相容度高，在組織工程和化妝品等領域得到廣泛的實際應用。

【技術實現(xiàn)步驟摘要】

本專利技術的技術方案涉及含多肽的化合物庫，具體地說是用于生成穩(wěn)定小分子水凝膠的多肽衍生物。
技術介紹
基于多肽的小分子水凝膠生物相容度高，在組織工程材料、化妝品等領域具有極 高的潛在應用價值。但是，目前為止，公知的基于多肽的小分子水凝膠在大量水溶液中無法 穩(wěn)定存在，易于溶解成均一的溶液，從而使得這類水凝膠無法得到廣泛的實際應用。這在 已有文獻(Genove E， Shen C， Zhang SG， Semino CE， BIOMATERIALS， 2005， 16， 3341-3351 ; Ghanaati S， Webber MJ， Unger RE， 0rth C， Hulvat JF， Kiehna SE， BarbeckM， Rasic A， Stupp SI，Kirkpatrick CJ， BIOMATERIALS， 2009， 31， 6202-6212)中已經有過報道。至今尚 未見到關于用于生成穩(wěn)定小分子水凝膠的多肽，或者說在大量水溶液中能夠穩(wěn)定存在的基 于多肽的小分子水凝膠的文獻報道。
技術實現(xiàn)思路
本專利技術所要解決的技術問題是提供用于生成穩(wěn)定小分子水凝膠的多肽衍生物，基于該多肽衍生物的小分子水凝膠在形成后能在大量水溶液中穩(wěn)定存在，外形能得到很好地保持，具有生物相容度高，在組織工程和化妝品等領域得到廣泛的實際應用。 本專利技術解決該技術問題所采用的技術方案是用于生成穩(wěn)定小分子水凝膠的多肽衍生物，其分子組成和結構如下化合物結構式所示 <formula>formula see original document page 3&lt;/formula> 該式中，&是芳環(huán)衍生物，R2是20種天然氨基酸中一種的側鏈基團，R3是H或者鹵素中的任意一種，R4是0Me基或者NHMe基，n = 1 3。 上述用于生成穩(wěn)定小分子水凝膠的多肽衍生物，所述&是 上述用于生成穩(wěn)定小分子水凝膠的多肽衍生物，所述R2是甘氨酸或賴氨酸的側鏈基團。 本專利技術的有益效果是應用本專利技術用于生成穩(wěn)定小分子水凝膠的多肽衍生物能夠 獲得在水溶液中穩(wěn)定存在、不易解離且生物相容度高的小分子水凝膠。其原因在于由于本 專利技術的多肽具有磷酸化的氨基酸，該類分子能在水溶液中良好的溶解。在加入磷酸酶的情 況下，磷酸根將被切除，從而獲得能白組裝成膠的分子，最終導致小分子水凝膠的生成。又 由于多肽的氨基和羧基都通過衍生化已經去除，通過這種方法制備獲得的小分子水凝膠能 很好的保持其初始的外形，不易在大量水溶液存在的情況下解離成均一的水溶液。因此，本 專利技術用于生成穩(wěn)定小分子水凝膠的多肽衍生物能作為細胞等生物個體的載體在組織工程 材料領域獲得極高的應用前景，并且在組織工程和化妝品等領域得到廣泛的實際應用。具體實施方式 實施例l 本專利技術的用于生成穩(wěn)定小分子水凝膠的多肽的合成方法步驟如下所示 i) Fmoc-OSu， DIPEA， Acetone;ii) l2, triethyl phosphite, pyridine, DCM; TFA， DCM; iv) spps; v) TMSBr; vi) MeOH 其中，DIPEA為N， N-二異丙基乙基胺，Acetone為丙酮，12為碘，triethylphosphite為亞磷酸三乙酯，DCM為二氯甲烷，pyridine為吡啶，TFA為三氟乙酸，spps為多肽固相合成的英文簡稱，TMSBr為三甲基溴硅烷，MeOH為甲醇。 第一步，F(xiàn)moc-L-Tyr-0tBu的合成 將lOmmolL-酪氨酸叔丁酯和10分子的N，N- 二異丙基乙基胺溶解在75ml的丙酮 中，在攪拌的條件下加入含有9. 8mmo1的Fmoc-0Su的75ml的丙酮溶液，室溫下攪拌12小 時，然后用硅膠色譜柱分離，得到4. 4g產物Fmoc-L-Tyr-0tBu (即上述合成方法步驟中的化 合物3)，其產率為95. 8%，力NMR(300MHz，DMS0-d6) S 8. 03-8. 05(d，2H) ，7. 81-7. 85(t，2H)， 7. 56-7. 59 (t， 2H) ， 7. 46—7. 48 (m， 2H) ， 7. 19—7. 21 (d， 2H) ， 6. 81—6. 83 (d， 2H) ， 4. 30—4. 40 (m， 3H) ， 4. 2-4. 24 (m， 1H) ， 3. 30-3. 36 (m， 2H) ， 1. 50 (s， 9H) ， MS :calc. M = 459. 2， obsvd. (M+l) + =459. 78。 第二步，F(xiàn)moc-L-Tyr (P0 (0Et) 2) _0力11的合成 將8mmo1亞磷酸三乙酯溶解在80ml 二氯甲烷中，加入7. 5mmo1碘，置于冰浴 中，反應10min后使之溫度恢復到室溫，然后滴加到含有5. Ommol的由第一步合成得到 的化合物3和20. Ommol吡啶的50ml的二氯甲烷中，置于冰浴中，反應2h，然后用100ml 乙醚和300ml乙酸乙酯萃取，有機相用每次100ml的5%的硫酸氫鉀洗三遍，再用飽 和氯化鈉洗一遍，然后該有機相用無水硫酸鎂干燥，過濾，濃縮，硅膠色譜柱分離，得到 Fmoc-L-Tyr (P0 (0Et) 2) -0^11 (即上述合成方法步驟中的化合物4)，其產率為85. 5 % 。 力畫R(300MHz， DMS0-d6) S 8. 03-8. 05(d，2H) ，7. 82-7. 84(d，2H) ，7. 57-7. 59 (t，2H)， 7. 42-7. 48 (m， 4H) ， 7. 25-7. 28 (d， 2H) ， 4. 10-4. 40 (m， 8H) ， 3. 11-3. 13 (m， 1H) ， 3. 03-3. 07 (m， 1H) ， 1. 49 (s，9H)， 1.37-1. 41 (t，6H).31P NMR( S-6. 366卯m). MS :calc. M+ = 595. 2， obsvd. (M+l)+ = 596. 01。第三步，F(xiàn)moc-L-Tyr (P0 (0Et) 2_0H的合成 在5ml 二氯甲烷和10ml三氟乙酸的混合液中加入lmmol第二步合成得到 的化合物4，再置于冰浴中，攪拌4小時，然后旋轉蒸干，再用甲苯共旋轉蒸發(fā)兩次，得 到Fmoc-L-Tyr (P0 (0Et) 2_0H (即上述合成方法步驟中的化合物5)，其產率為98. 3 % ， 力畫R(300MHz， DMS0-d6) S 8. 23-8. 25 (d，2H) ，8. 01-8. 05(t，2H) ，7. 76-7. 79 (t，2H)， 7. 59-7. 62 (m， 4H) ， 7. 47—7. 52 (d， 2H) ， 4. 30-4. 60 (m， 8H) ， 3. 45—3. 48 (m， 1H) ， 3. 21-3. 27 (m， 1H) ， 1. 58-1. 61 (t，6H). 31P NMR( S-6. 348卯m).MS :calc.M+ = 539.2， obsvd. (M+H)+ = 540. 14。 第四步，如下結構式所示的上述合成方法步驟中的化合物6的合成 <fo本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術保護點】
用于生成穩(wěn)定小分子水凝膠的多肽衍生物，其特征在于其分子組成和結構如下化合物結構式所示：　　＊＊＊　　該式中，Ｒ↓［１］是芳環(huán)衍生物，Ｒ↓［２］是２０種天然氨基酸中一種的側鏈基團，Ｒ↓［３］是Ｈ或者鹵素中的任意一種，Ｒ↓［４］是Ｏｍｅ基或者ＮＨＭｅ基。ｎ＝１～３。

【技術特征摘要】
用于生成穩(wěn)定小分子水凝膠的多肽衍生物，其特征在于其分子組成和結構如下化合物結構式所示該式中，R1是芳環(huán)衍生物，R2是20種天然氨基酸中一種的側鏈基團，R3是H或者鹵素中的任意一種，R4是Ome基或者NHMe基。n＝1～3。F200910...

【專利技術屬性】
技術研發(fā)人員：楊志謀，王玲，王懷民，王景玉，
申請(專利權)人：南開大學，
類型：發(fā)明
國別省市：12[中國|天津]