【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術(shù)屬于醫(yī)藥，具體涉及一種高純度吲哚菁綠的制備方法。
技術(shù)介紹
1、吲哚菁綠(icg)作為一類近紅外染料，以其優(yōu)異的熒光穿透力、良好的顯像性以及較佳的穩(wěn)定性正在臨床上使用。
2、吲哚菁綠的合成工藝，較早見于專利us2895955a；國內(nèi)專利cn104130178a報(bào)道相對較早，與之差異不大，只是在最后一步后處理進(jìn)行了改變；專利cn106631979a也是在us2895955a專利工藝基礎(chǔ)上進(jìn)行改動，并將碘化鈉改為醋酸鈉。上述合成工藝總體差異不大，且均沒有對成品純度進(jìn)行報(bào)道，僅專利cn104130178a中顯示，其有關(guān)物質(zhì)總雜為1.5％，但未對單雜情況進(jìn)行說明；同時以上專利在最后一步粗品合成中需要用乙醚萃取反應(yīng)液，去除雜質(zhì)得到吲哚菁綠酸三乙胺鹽后，再與鈉離子交換得到吲哚菁綠，整個過程操作復(fù)雜，不適合工業(yè)化。
3、另外，吲哚菁綠本身對光、熱不穩(wěn)定，常規(guī)方法通過加熱溶解進(jìn)行精制，極易產(chǎn)生二聚體降解雜質(zhì)，且難以去除，該雜質(zhì)為吲哚菁綠的主要雜質(zhì)之一，從而影響吲哚菁綠產(chǎn)品的純度。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
1、本專利技術(shù)的目的是提供一種高純度吲哚菁綠的制備方法，至少可以解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的部分缺陷。
2、為實(shí)現(xiàn)上述目的，本專利技術(shù)采用如下技術(shù)方案：
3、一種高純度吲哚菁綠的制備方法，包括如下步驟：
4、s1、將1,1,2-三甲基-1h-苯并[e]吲哚與1,4-丁基磺酸內(nèi)酯采用無溶劑反應(yīng)，反應(yīng)完后，加入析晶溶劑冷卻析晶，得到1,1,2-三甲基
5、s2、將上述獲得的1,1,2-三甲基-3-(4-硫代丁基)苯并[e]吲哚鎓內(nèi)鹽與戊二烯醛縮二苯胺鹽酸鹽在乙酸酐中反應(yīng)，控制反應(yīng)溫度在60～80℃，反應(yīng)完后冷卻析晶，得到2-(6-苯乙酰胺-1,3,5-己三烯基)-3,3-二甲基-1-(4-磺酸丁基)-4,5-苯并吲哚；
6、s3、將上述步驟s1和s2分別獲得的1,1,2-三甲基-3-(4-硫代丁基)苯并[e]吲哚鎓內(nèi)鹽與2-(6-苯乙酰胺-1,3,5-己三烯基)-3,3-二甲基-1-(4-磺酸丁基)-4,5-苯并吲哚在低級醇中混合，加入三乙胺回流反應(yīng)，原料反應(yīng)完全加入碘化鈉，生成吲哚菁綠鈉鹽，加入不良溶劑，冷卻析晶，得到吲哚菁綠粗品；
7、s4、將吲哚菁綠粗品加入到低級醇中，加入醇鈉加熱回流反應(yīng)，反應(yīng)完后，加入不良溶劑，冷卻析晶，得到吲哚菁綠二次粗品；
8、s5、將吲哚菁綠二次粗品用良溶劑溶解，再加入到不良溶劑中，冷卻析晶，即得高純度吲哚菁綠。
9、進(jìn)一步的，所述步驟s1中，所述1,1,2-三甲基-1h-苯并[e]吲哚與1,4-丁基磺酸內(nèi)酯的摩爾比為1:1.5～2.0，且所述1,4-丁基磺酸內(nèi)酯分批加入；兩者反應(yīng)溫度為130～150℃，反應(yīng)時間為4～6h。
10、進(jìn)一步的，所述步驟s1中，所述析晶溶劑為乙醇、異丙醇、乙腈、乙酸乙酯中任一種，所述1,1,2-三甲基-1h-苯并[e]吲哚質(zhì)量與析晶溶劑的體積比為1kg：5～10l。
11、進(jìn)一步的，所述步驟s2中，所述1,1,2-三甲基-3-(4-硫代丁基)苯并[e]吲哚鎓內(nèi)鹽與戊二烯醛縮二苯胺鹽酸鹽的摩爾比為1:1～1.5，所述1,1,2-三甲基-3-(4-硫代丁基)苯并[e]吲哚鎓內(nèi)鹽與乙酸酐的質(zhì)量體積比為1kg：2～10l。
12、進(jìn)一步的，所述步驟s3中，所述1,1,2-三甲基-3-(4-硫代丁基)苯并[e]吲哚鎓內(nèi)鹽與2-(6-苯乙酰胺-1,3,5-己三烯基)-3,3-二甲基-1-(4-磺酸丁基)-4,5-苯并吲哚的摩爾比為1:1～1.3；所述1,1,2-三甲基-3-(4-硫代丁基)苯并[e]吲哚鎓內(nèi)鹽質(zhì)量與低級醇的體積比為1kg：3～10l；所述三乙胺與1,1,2-三甲基-3-(4-硫代丁基)苯并[e]吲哚鎓內(nèi)鹽的摩爾比為1～1.5：1，所述碘化鈉與1,1,2-三甲基-3-(4-硫代丁基)苯并[e]吲哚鎓內(nèi)鹽的摩爾比為1.05～1.3：1，所述不良溶劑與低級醇的體積比為2～5：1。
13、進(jìn)一步的，所述步驟s3中，所述低級醇為甲醇、乙醇或異丙醇，所述不良溶劑為異丙醇、丙酮、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚中一種或幾種組合。
14、進(jìn)一步的，所述步驟s4中，所述吲哚菁綠粗品與低級醇的質(zhì)量體積比為1kg：5～10l，所述醇鈉的摩爾量為吲哚菁綠粗品摩爾量的1～10％，所述不良溶劑與低級醇的體積比為2～5：1；且回流反應(yīng)溫度為65～85℃，回流反應(yīng)時間為0.5～1h。
15、進(jìn)一步的，所述步驟s4中，所述低級醇為甲醇、乙醇或異丙醇，所述醇鈉為甲醇鈉，所述不良溶劑為異丙醇、丙酮、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚中一種或幾種組合。
16、進(jìn)一步的，所述步驟s5中，所述吲哚菁綠二次粗品與良溶劑的質(zhì)量體積比是1kg：3～10l；所述良溶劑與不良溶劑的體積比是1：1～5。
17、進(jìn)一步的，所述步驟s5中，所述良溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、dmf、dmso中一種或多種有機(jī)溶劑與水的混合溶劑，所述不良溶劑為丙酮、乙酸乙酯、異丙醇或乙腈。
18、本專利技術(shù)中，吲哚菁綠的合成路線如下：
19、
20、與現(xiàn)有技術(shù)相比，本專利技術(shù)的有益效果：
21、(1)本專利技術(shù)提供的這種高純度吲哚菁綠的制備方法在對吲哚菁綠精制之前，先將吲哚菁綠粗品與醇鈉在低級醇中回流反應(yīng)，去除吲哚菁綠粗品中殘留三乙胺，從而有效抑制二聚體雜質(zhì)的生成；精制步驟中，良溶劑加入一定量水，可大大提高良溶劑對粗品的溶解度，可有效的減少溶劑使用量，降低成本，同時可降低吲哚菁綠粗品在精制過程中的溶解溫度。
22、(2)本專利技術(shù)提供的這種高純度吲哚菁綠的制備方法在1,1,2-三甲基-3-(4-硫代丁基)苯并[e]吲哚鎓內(nèi)鹽制備過程中，采用無溶劑反應(yīng)，有效避免現(xiàn)有采用二甲苯或甲苯作溶劑所產(chǎn)生的毒性影響。
23、(3)本專利技術(shù)提供的這種高純度吲哚菁綠的制備方法在2-(6-苯乙酰胺-1,3,5-己三烯基)-3,3-二甲基-1-(4-磺酸丁基)-4,5-苯并吲哚制備過程中，采用降低反應(yīng)溫度(60～80℃)，延長反應(yīng)時間，有效避免了戊二烯醛縮二苯胺鹽酸鹽和反應(yīng)產(chǎn)物對熱不穩(wěn)定產(chǎn)生雜質(zhì)而影響后續(xù)產(chǎn)品純度的問題。
24、(4)通過本專利技術(shù)提供的這種高純度吲哚菁綠的制備方法，制得產(chǎn)品的純度大于99.0％，單雜小于0.1％，碘化鈉含量符合標(biāo)準(zhǔn)，適合于工業(yè)化生產(chǎn)操作。
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1.一種高純度吲哚菁綠的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：
2.如權(quán)利要求1所述的高純度吲哚菁綠的制備方法，其特征在于，所述步驟S1中，所述1,1,2-三甲基-1H-苯并[e]吲哚與1,4-丁基磺酸內(nèi)酯的摩爾比為1:1.5～2.0，且所述1,4-丁基磺酸內(nèi)酯分批加入；兩者反應(yīng)溫度為130～150℃，反應(yīng)時間為4～6h。
3.如權(quán)利要求1所述的高純度吲哚菁綠的制備方法，其特征在于，所述步驟S1中，所述析晶溶劑為乙醇、異丙醇、乙腈、乙酸乙酯中任一種，所述1,1,2-三甲基-1H-苯并[e]吲哚質(zhì)量與析晶溶劑的體積比為1kg：5～10L。
4.如權(quán)利要求1所述的高純度吲哚菁綠的制備方法，其特征在于，所述步驟S2中，所述1,1,2-三甲基-3-(4-硫代丁基)苯并[e]吲哚鎓內(nèi)鹽與戊二烯醛縮二苯胺鹽酸鹽的摩爾比為1:1～1.5，所述1,1,2-三甲基-3-(4-硫代丁基)苯并[e]吲哚鎓內(nèi)鹽與乙酸酐的質(zhì)量體積比為1kg：2～10L。
5.如權(quán)利要求1所述的高純度吲哚菁綠的制備方法，其特征在于，所述步驟S3中，所述1,1,2-三甲基-3-(
6.如權(quán)利要求1所述的高純度吲哚菁綠的制備方法，其特征在于，所述步驟S3中，所述低級醇為甲醇、乙醇或異丙醇，所述不良溶劑為異丙醇、丙酮、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚中一種或幾種組合。
7.如權(quán)利要求1所述的高純度吲哚菁綠的制備方法，其特征在于，所述步驟S4中，所述吲哚菁綠粗品與低級醇的質(zhì)量體積比為1kg：5～10L，所述醇鈉的摩爾量為吲哚菁綠粗品摩爾量的1～10％，所述不良溶劑與低級醇的體積比為2～5：1；且回流反應(yīng)溫度為65～85℃，回流反應(yīng)時間為0.5～1h。
8.如權(quán)利要求1所述的高純度吲哚菁綠的制備方法，其特征在于，所述步驟S4中，所述低級醇為甲醇、乙醇或異丙醇，所述醇鈉為甲醇鈉，所述不良溶劑為異丙醇、丙酮、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚中一種或幾種組合。
9.如權(quán)利要求1所述的高純度吲哚菁綠的制備方法，其特征在于，所述步驟S5中，所述吲哚菁綠二次粗品與良溶劑的質(zhì)量體積比是1kg：3～10L；所述良溶劑與不良溶劑的體積比是1：1～5。
10.如權(quán)利要求1所述的高純度吲哚菁綠的制備方法，其特征在于，所述步驟S5中，所述良溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、DMF、DMSO中一種或多種有機(jī)溶劑與水的混合溶劑，所述不良溶劑為丙酮、乙酸乙酯、異丙醇或乙腈。
...【技術(shù)特征摘要】
1.一種高純度吲哚菁綠的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：
2.如權(quán)利要求1所述的高純度吲哚菁綠的制備方法，其特征在于，所述步驟s1中，所述1,1,2-三甲基-1h-苯并[e]吲哚與1,4-丁基磺酸內(nèi)酯的摩爾比為1:1.5～2.0，且所述1,4-丁基磺酸內(nèi)酯分批加入；兩者反應(yīng)溫度為130～150℃，反應(yīng)時間為4～6h。
3.如權(quán)利要求1所述的高純度吲哚菁綠的制備方法，其特征在于，所述步驟s1中，所述析晶溶劑為乙醇、異丙醇、乙腈、乙酸乙酯中任一種，所述1,1,2-三甲基-1h-苯并[e]吲哚質(zhì)量與析晶溶劑的體積比為1kg：5～10l。
4.如權(quán)利要求1所述的高純度吲哚菁綠的制備方法，其特征在于，所述步驟s2中，所述1,1,2-三甲基-3-(4-硫代丁基)苯并[e]吲哚鎓內(nèi)鹽與戊二烯醛縮二苯胺鹽酸鹽的摩爾比為1:1～1.5，所述1,1,2-三甲基-3-(4-硫代丁基)苯并[e]吲哚鎓內(nèi)鹽與乙酸酐的質(zhì)量體積比為1kg：2～10l。
5.如權(quán)利要求1所述的高純度吲哚菁綠的制備方法，其特征在于，所述步驟s3中，所述1,1,2-三甲基-3-(4-硫代丁基)苯并[e]吲哚鎓內(nèi)鹽與2-(6-苯乙酰胺-1,3,5-己三烯基)-3,3-二甲基-1-(4-磺酸丁基)-4,5-苯并吲哚的摩爾比為1:1～1.3；所述1,1,2-三甲基-3-(4-硫代丁基)苯并[e]吲哚鎓內(nèi)鹽質(zhì)量與低級醇的體積比為1kg：3～10l；所述三乙胺與1,1,2-三甲基-3-(4-硫代丁基...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：代旭勇，程志剛，陳亮，方煒，王志華，劉澤華，張群，李文茜，徐超群，
申請(專利權(quán))人：武漢百科藥物開發(fā)有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：
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