抗癌活性山酮及其制備方法和用途技術

本發明專利技術涉及一類抗癌活性山酮、其制備方法以及含有該類化合物或其可藥用鹽的藥物組合物。本發明專利技術還涉及山酮類化合物在誘導腫瘤細胞凋亡、抗新生血管形成以及抗腫瘤轉移等方面的用途。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及從真菌中分離得到的新的山酮類化合物及藥學上可接受的所述化合物的藥物組合物。本專利技術還涉及山酮類化合物用于制備具有誘導腫瘤細胞凋亡、抗新生血 管形成以及腫瘤轉移的抗腫瘤藥物的用途。
技術介紹
據世界衛生組織(WHO)的統計資料表明目前全世界每年約有1000萬人發生腫 瘤，700萬人死于該類疾病，而且全球癌癥狀況將日益嚴重。今后20年新患者人數將每年 增加到1500萬，因癌癥而死亡的人數也將增至1000萬。所以惡性腫瘤是一類嚴重威脅人 類生命和健康的重大疾病。在中國，惡性腫瘤死亡率均位居全部死亡疾病之首。因此，腫瘤 的的藥物研發成為目前國際新藥研究的熱點之一。迄今為止用于腫瘤治療的藥物已經取得 了巨大的成就，獲得了一大批具有不同作用機制的臨床抗腫瘤藥物。但目前臨床上在防治 腫瘤方面仍然面臨嚴峻的考驗一，抗腫瘤藥物的毒副作用較大，使病人的長期用藥受到限 制；二，在腫瘤藥物治療的臨床上出現嚴重的耐藥性以及腫瘤的轉移等問題成為腫瘤治療 的重要的需要解決的問題。因此，尋找新的高效而毒副作用藥物成為抗腫瘤藥物的研究目 標。 大量的機理研究已經證明，正常的細胞轉變為惡性增殖的腫瘤細胞的原因是由于 細胞內的各種基本過程調節失控。這些過程包括細胞周期的調控、信號傳遞通路的阻斷、 細胞凋亡、端粒的穩定性、血管生成以及胞外基質的相互作用等。 細胞凋亡(Apoptosis)是在基因調控下發生的細胞自殺行為。而腫瘤細胞的特 性就是通過逃避機體的正常的凋亡，而達到永生(Thompson CB， Science, 1997 :1456 1461)。近年來的研究發現細胞凋亡是各種抗癌藥物引發細胞死亡的主要方式，從而使得細 胞凋亡與癌癥之間的關系及細胞凋亡在癌癥治療中的作用成為抗腫瘤研究的新焦點。已有 越來越多的證據表明apoptosis與腫瘤的發生、發展、治療及預后密切相關(Weinberg RA， Scienfic American, 1996 :32 40)。根據細胞凋亡的分子調控機制，選擇性地誘導腫瘤細 胞凋亡，克服抗藥性，這方面工作已取得了不少進展(Saini KS，Walker NI. Molecular and CellularBiochemistry， 1998 :9 25)，細胞凋亡成為抗腫瘤藥物研究的有效的藥物耙點 (李鵬飛，中國藥理學通報，1996， 12(1) :11 14)。多種抗腫瘤藥物主要通過誘導細胞凋 亡而發揮抗腫瘤作用，其效能與其誘導apoptosis的能力密切相關。誘導凋亡的化療藥物 的種類不斷擴大，誘導凋亡在腫瘤化療中的作用得到越來越多的事實證實。現在用于臨床 通過凋亡化療的藥物包括放線菌素D，順鉑、博來霉素、長春堿、維甲酸等，這些化療藥物在 各種腫瘤細胞中引起癌細胞的凋亡從而抑制癌細胞的惡性增殖。目前，包括國際各大的制 藥和生物公司在開發凋亡誘導劑類抗癌藥物。 細胞凋亡是一個由啟動子、各種效應因子和抑制因子參與的復雜的蛋白酶級聯反 應過程。傳統上將細胞凋亡蛋白酶級聯過程分成信號引發，調控執行，及結構改變三個階 段。凋亡蛋白酶是一類半胱氨酸蛋白質酶(Caspase)，具有特異性水解底物分子天冬氨酸3(Asp)殘基C端肽鍵功能，是近年隨著調亡研究的深入而發現的重要凋亡分子(Ha皿皿YA， Blood， 1997 :1845 1853)。大量事實證明，哺乳動物中最主要的凋亡效應因子是Caspase。 Caspase是細胞凋亡過程的主要啟動和執行者。迄今已有13個分子得到命名，分別為凋亡 蛋白質酶1-13。其中凋亡蛋白質_3是被認為在多種組織、細胞類型中最常涉及的凋亡效 應分子。通過激活Caspase誘導腫瘤細胞的凋亡已經成為腫瘤治療藥物研發的一個有效方 向。許多化療藥物(如表鬼臼毒素吡喃葡糖苷)都是通過活化半胱氨酸蛋白質酶(Caspase) 相關蛋白酶而引發最終的凋亡執行階段(Fisher DE. Cell, 1994 :529 542)。 上世紀70年代初期，美國哈佛大學醫學院JudahFolkman教授提出了著名提出 了著名的腫瘤生長的新生血管假說，該假說提出腫瘤細胞的生存和生長只有在生長早期 從新生血管中獲得供生長的氧氣和養分才能得到維持(Folkman J， N. Engl. J. Med. ， 1971， 285(21) :1182-1186)。通過阻斷腫瘤新生血管生成切斷腫瘤營養供給，達到抑制和治療腫 瘤的目的。隨著近年來發現的具有阻斷腫瘤新生血管功能的抗癌物質不斷體現出低毒性和 不產生耐藥性等諸多優點，該理論于2003年被美國《科學》雜志列入年度十大科技突破。該 理論經過30多年的發展得到充分的證實和發展，并進一步提出腫瘤的發生、發展以及腫瘤 的轉移都依賴于新生血管的生成(Gasparini G， Oncol， R印.，1994， 1 (1) :7-12).因此，抑 制新生血管的形成成為抗腫瘤的一個有效手段之一，抗新生血管藥物的研發成為熱點。 截至目前，國外新藥研發單位已篩選出大量的血管生成抑制化合物，有的已經研 發成新藥并成功上市，如美國阿斯利康公司(Astra Zeneca)2003年5月初次上市吉非替尼 (Gefitinib，易瑞沙，Iressa)，用于治療非小細胞肺癌，目前已在36個國家獲準上市，2004 年全球銷售收入2. 95億美元。2004年11月8日，FDA批準了埃羅替尼Erlotinib (Tarceva 它賽瓦)上市，用于治療局部晚期或轉移性非小細胞肺癌。目前還有有40多種化合物處 于I、 II、 III期臨床試驗階段，如BritishBiotech公司的Marimastat(III期臨床)，治療 胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌；Agouron公司的AG3340(IH期臨床)治療非小細胞肺癌、前列腺 癌；Bayl2-9566(III期臨床)治療肺癌、胰管癌；Aeterna公司的Neovastat (III期臨床) 治療非小細胞肺癌；瑞士諾瓦提斯公司的PTK787(III期臨床)治療直腸癌；Sugen公司的 SU-5416/(III期臨床)治療肉瘤等。所以抗新生血管生成藥物收到國際各大制藥公司的重 視。
技術實現思路
經過大量研究，專利技術人發現下圖所示化合物對腫瘤細胞增殖表現出很好的抑制活性，因此完成本專利技術。 4<formula>formula see original document page 5</formula> 具體地，本專利技術涉及1) 上圖中化合物II或V及其可藥用鹽或溶劑化物。2) —種制備項1)化合物I-V中任一化合物的方法，包括培養產生所述化合物的 微生物，之后對發酵液進行分離和純化。 3)根據項2)所述的方法，其中的微生物為曲霉(Aspergillus sp.) 2037。4) 一種藥物組合物，含有項l任一化合物作為活性成份和可藥用載體。5) 項1)中任一化合物在制備抗腫瘤藥物中的用途。6) 項1)中任一化合物在制備誘導腫瘤細胞凋亡、抗新生血管形成或抗腫瘤轉移 的抗腫瘤藥物中的用途。 本專利技術涉及的具有上述用途的化合物不僅是化合物本身，適當時也可以是其藥學 上可接受的鹽(酸或堿加成鹽)或其溶劑化物(例如水合物本文檔來自技高網...

【技術保護點】
下圖中化合物Ⅱ或Ⅴ及其可藥用鹽或溶劑化物。　　＊＊＊。

【技術特征摘要】

【專利技術屬性】
技術研發人員：路新華，鄭智慧，馬瑛，可愛兵，李業英，崔曉蘭，石英，朱京童，林潔，范玉玲，任曉，張雪蓮，丁彥博，徐巖，曹霖，張倩，單越琦，蔡超靜，郝偉麗，張蘭天，張華，賀建功，
申請(專利權)人：華北制藥集團新藥研究開發有限責任公司，
類型：發明
國別省市：13[中國|河北]