抗氧化組合物及其用途制造技術

公開了一種口服或者腸胃外給藥的組合物，其含有下列成分：（ａ）Ｌ－肉堿內鹽或其可藥用鹽；（ｂ）乙酰Ｌ－肉堿內鹽或其可藥用鹽；（ｃ）α－硫辛酸；（ｄ）輔酶Ｑ↓［１０］；（ｅ）維生素Ｅ；與（ｆ）硒代蛋氨酸，該組合物適合于中和氧化應力，并且也公開了其用途。（*該技術在2022年保護過期，可自由使用*）

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】?抗氧化組合物及其用途本專利技術涉及一種用于預防和/或治療由氧化應力(stress)、伴隨氧化應力而來的過早生理性細胞程序死亡現象和/或環境因素誘導的細胞程序死亡引起的病癥或者疾病的組合物。因此，該組合物可以采取飲食補充物或者藥物的形式發揮作用，這依賴其支持或者預防性作用，或者嚴格的治療作用，這些作用是該組合物對其施用的特定個體所要起到的作用。本專利技術組合物能夠有效預防或者治療的疾病包括動脈粥樣硬化、缺血再灌注性損傷、風濕性關節炎、癌癥、中風、白內障和其他眼科疾病、甲狀腺疾病、肝病、性功能障礙、帕金森氏癥、阿爾茨海默氏病以及受病毒感染病人的各種變性病癥。氧化應力、氧化應力引起的過早發生的生理性細胞程序死亡現象和環境因素誘導的細胞程序死亡是由反應性氧物質(ROS)產生的。ROS是高反應性的物質，它形成于生理性正常代謝反應之后以及線粒體呼吸鏈的電子運輸過程中。氧化應力能夠被抗氧化劑中和，后者通過調節發生在體內的氧化過程而在保持健康方面舉足輕重。ROS的失控生成引起的氧化性損傷已經被認為是數目日益增加的臨床病癥的病因，例如前面所列的那些病癥。ROS介導的細胞和組織的損傷的機理主要包括脂質過氧化反應、氧化性DNA損傷和蛋白質氧化，但是也有ROS能夠誘導細胞死亡的證據。實際上，內生性抗氧化系統的紊亂能夠調節細胞增殖，調節可能是正向或者負向，分別導致在低過氧化物水平時刺激細胞增殖或者在高濃度下導致細胞程序死亡/細胞壞死。因此，顯而易見的是，研究能夠中和這種氧化途徑的化合物就可能具有相應的臨床效果。均衡的人體飲食含有多種抗氧化劑，并且有-->強有力的證據表明那些抗氧化劑物質之間存在累加與協同作用。從臨床的角度來看，這意味著使用含多個抗氧化性物質的組合物所提供的抗氧化應力的保護與單獨使用每種抗氧化劑相比可能會顯著改善。本專利技術的主要目標就是提供這樣一種組合物。目前已經發現一種可口服或者腸胃外給藥的組合物(i)，該組合物含有混合(in?administrative)或者分開包裝的下列成分：(a)L-肉堿內鹽或其可藥用鹽；(b)乙酰L-肉堿內鹽或其可藥用鹽；(c)α-硫辛酸；(d)輔酶Q10；(e)維生素E；與(f)硒代蛋氨酸，該組合物完全達到了有效中和氧化應力的滿意目標。L-肉堿和乙酰L-肉堿的可藥用鹽是指其與酸形成的任何鹽類，所述酸不會引起不想要的毒害或者副作用。這些酸對藥理學家和制藥技術專家來說是眾所周知的。這樣的鹽類的非限制性例子如下：氯化物；溴化物；碘化物；天冬氨酸鹽，酸式天冬氨酸鹽；檸檬酸鹽，酸式檸檬酸鹽；酒石酸鹽；磷酸鹽，酸式磷酸鹽；延胡索酸鹽，酸式延胡索酸鹽；半乳糖二酸鹽；甘油磷酸鹽；葡萄糖磷酸鹽；乳酸鹽；馬來酸鹽，酸性馬來酸鹽；乳清酸鹽；草酸鹽；酸式草酸鹽；硫酸鹽，酸式硫酸鹽；三氯乙酸鹽；三氟乙酸鹽以及甲基磺酸鹽。一份FDA批準的藥理學可接受的酸類名單列于Int.J.Pharm.，33，1986，201-217，這份最近的出版物在本說明書中引用以備參考之用。關于固體給藥形式的制備，比如，藥片、藥丸、膠囊和顆粒，優選使用非吸濕性鹽類。本專利技術單位劑量形式的組合物(ii)包含：(a)20-110毫克L-肉堿內鹽或者等摩爾量的其可藥用鹽；-->(b)20-110毫克乙酰L-肉堿內鹽或者等摩爾量的其可藥用鹽；(c)70-130毫克α-硫辛酸；(d)90-110毫克輔酶Q10；(e)5-15毫克維生素E；與(f)40-60微克硒代蛋氨酸。特別優選的組合物(iii)包含：(a)100毫克L-肉堿內鹽；(b)100毫克乙酰L-肉堿內鹽；(c)100毫克α-硫辛酸；(d)100毫克輔酶Q10；(e)10毫克維生素E；與(f)50微克硒代蛋氨酸。本專利技術同時涉及預防/治療方法，該方法包括給有這種需要的病人服用有效量的前述組合物(i)。正在進行多劑量給藥方案的病人優選服用前述單位劑量形式的組合物(ii)，以及更特別地，可以服用單位劑量形式的組合物(iii)。本方法尤其適用于那些正在補充精氨酸的病人，因為前述組合物對預防/對抗由上述補充精氨酸引起的氧化氮誘導的氧化性損傷效果顯著。最近幾年里，不僅營養方面的醫師而且心臟病專家與內分泌專家也已經越來越多地推薦包含精氨酸的飲食補充。精氨酸能比其他任何氨基酸更有效地減少膽固醇。6-17克的精氨酸日劑量已經被證明能降低低密度脂蛋白-膽固醇，不會影響高密度脂蛋白-膽固醇，而且不會引起副作用。精氨酸還促進高膽固醇人群健康的冠狀微循環，并且抑制血凝塊的形成，血凝塊是導致心臟病和中風的主要病因。據報道，向心絞痛病人的冠狀血管直接灌輸精氨酸能顯著地恢復他們的循環。精氨酸是一種一氧化氮前體。一氧化氮(NO)通常由許多類型的細胞產生，并且在從神經傳遞到血管舒張的領域扮演各種角色。通過松馳動脈，一氧化氮能夠改善循環相關疾病，比如心絞痛、間歇性跛行、-->高血壓以及腦循環損傷。盡管一氧化氮有那么多益處，但它是一種自由基，一種有毒的氧化劑：超出50到100ppm的水平能產生肺部毒性。臨床試驗下面的臨床試驗對前面提到的組合物(iii)的抗氧化功效進行了評估。該組合物以小藥囊的形式提供。1.1研究設計本試驗是一個16周的隨機試驗。總共有20個健康的受試者(12男，8女)參加了這次研究。這些受試者必須滿足下列包含標準：非吸煙者，沒有服用維生素/抗氧化劑或者雌激素補劑、甲狀腺素或者降脂藥物；血糖、肝及腎功能測試正常；參加本研究前至少三個月無急性疾病；參加者被囑咐在實驗期間不得選擇特別的生活方式，堅持他們日常的飲食和身體活動，并且不得改變維生素豐富食物的消費；在研究期間，無人接受任何額外的補劑或者藥物。參加者給出書面允諾，并且被要求每周進行匯報。參加者在三個星期的時間內每天服用一小藥囊組合物(iii)的形式的抗氧化補劑。該小藥囊組合物每天早晨飯后服用。對照組A(5個受試者)只服用乙酰L-肉堿和L-肉堿，并且對照組B(6個受試者)只服用與組合物(iii)等量的硒代蛋氨酸、α-生育酚、α-硫辛酸以及輔酶Q10。參加研究小組的受試者與兩個對照組中的受試者在開始研究時在年齡、體重指標和脂肪分布(lipid?profile)方面是相似的。安全評價包括負作用和生命跡象評價、血液學檢驗、生化檢驗、尿液分析以及體格檢查。這些評價在治療開始前在基線完成，然后在治療期的每周以及完成該研究兩個星期后進行評價。1.2抗氧化酶的分析酶活性在新鮮紅細胞中確定。離心1毫升血液后，紅細胞用等滲溶液沖洗三次，然后在雙蒸水中溶解(終體積為5毫升)。超氧化物岐-->化酶(SOD)活性根據Flohé和Otting(Flohé，L.，Otting?F.，MethodsEnzymol.105：93-104，1984)確定。過氧化氫酶(CAT)活性根據Pippenger等[Pippenger，C.E.，Browne，R.W.，Armstrong，D.，Regulatory?antioxidant?enzymes；Methods?in?Molecular?Biology；Free?Radical?and??Antioxidant?Protocols(D.Armstrong，Ed.)vol108，pp299-313，Humana?Press，Tot本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種組合物，包含：（ａ）Ｌ－肉堿內鹽或其可藥用鹽；（ｂ）乙酰Ｌ－肉堿內鹽或其可藥用鹽；（ｃ）α－硫辛酸；（ｄ）輔酶Ｑ↓［１０］；（ｅ）維生素Ｅ；與（ｆ）硒代蛋氨酸。

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】US 2001-10-3 09/968,9861.一種組合物，包含：(a)L-肉堿內鹽或其可藥用鹽；(b)乙酰L-肉堿內鹽或其可藥用鹽；(c)α-硫辛酸；(d)輔酶Q10；(e)維生素E；與(f)硒代蛋氨酸。2.以單位劑量形式存在的權利要求1的組合物，包含：(a)20-110毫克L-肉堿內鹽或者等摩爾量的其可藥用鹽；(b)20-110毫克乙酰L-肉堿內鹽或者等摩爾量的其可藥用鹽；(c)70-130毫克α-硫辛酸；(d)90-110毫克輔酶Q10；(e)5-15毫克維生素E；與(f)40-60微克硒代蛋氨酸。3.權利要求2的組合物，包含：(a)100毫克L-肉堿內鹽；(b)100毫克乙酰L-肉堿內鹽；(c)100毫克α-硫辛酸；(d)100毫克輔酶Q10；(e)10毫克維生素E；與(f)50微克硒代蛋氨酸。4.權利要求1-3的組合物，其中所述可藥用鹽選自下列：氯化物；溴化物；碘化物；天冬氨酸鹽，酸式天冬氨酸鹽；檸檬酸鹽，酸式檸檬酸鹽；酒石酸鹽；磷酸鹽，酸式磷酸鹽；延胡索酸鹽，酸式延胡索酸鹽；半乳糖二酸鹽；甘油磷酸鹽；葡萄糖磷酸鹽；乳酸鹽；馬來酸鹽，酸式馬來酸鹽；乳清酸鹽；草酸鹽，酸式草酸鹽；硫酸鹽，酸式硫酸鹽；三氯乙酸鹽；三氟乙酸鹽以及甲磺酸鹽。-->5.一種組合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于預防、抵消和/或治療由氧化應力、伴隨氧化應力而來的過早生理性細胞程序死亡現象和/或環境因素誘導的細胞程序死亡引起的病癥和/或疾病，并且所述組合物包含：(a)L-肉堿內鹽或其可藥用鹽；(b)乙酰L-肉堿內鹽或其可藥用鹽；(c)α-硫辛酸；(d)輔酶Q10；(e)維生素E；與(f)硒代蛋氨酸。6.權利要求5的用途，其中所述單位劑量形式的組合物包含：(a)20-110毫克L-肉堿內鹽或者等摩爾量的其可藥用鹽；(b)20-110毫克乙酰L-肉堿內鹽或者等摩爾量的其可藥用鹽；(c)70-130毫克α-硫辛酸；(d)90-110毫克輔酶Q10；(e)5-15毫克維生素E；與(f)40-60微克硒代蛋氨酸。7.權利要求5或者6的用途，用于制備預防/抵消接受精氨酸補充的病人中一氧化氮誘導的氧化性損傷的藥物。8.權利要求5-7的用途，其中所述疾病由...

【專利技術屬性】
技術研發人員：C德西蒙，
申請(專利權)人：艾蒂爾藥物有限公司，
類型：發明
國別省市：PT[葡萄牙]