【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
本專(zhuān)利技術(shù)屬于抗腫瘤藥物，具體涉及一種三尖杉?jí)A糖醛酸酯衍生物及其應(yīng)用。
技術(shù)介紹
1、惡性腫瘤(癌癥)是當(dāng)前嚴(yán)重影響人類(lèi)健康，威脅人類(lèi)生命的重大疾病之一。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2018年全球癌癥死亡病例達(dá)到956萬(wàn)例，而我國(guó)約占30％，發(fā)病率和死亡率均高于全球平均水平，且發(fā)病及死亡人數(shù)還在逐年增加。目前治療癌癥的手段主要有外科手術(shù)、放射治療及化學(xué)治療，其中化學(xué)治療是現(xiàn)階段最重要、最有效的方法。近半個(gè)世紀(jì)以來(lái)，隨著抗腫瘤藥物研究的不斷發(fā)展，腫瘤的化學(xué)治療取得了突出療效，然而目前多數(shù)抗腫瘤藥物存在選擇性低、毒副作用大、易產(chǎn)生耐藥性等問(wèn)題，制約了腫瘤化學(xué)治療的應(yīng)用和發(fā)展。因此，尋找高效、低毒的抗腫瘤藥物仍具有重要的社會(huì)意義。
2、結(jié)構(gòu)多樣、生物活性顯著的天然產(chǎn)物是藥物先導(dǎo)物的重要來(lái)源，對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化和構(gòu)效關(guān)系研究是創(chuàng)新藥物研發(fā)的主要途徑之一。三尖杉?jí)A(cephalotaxine)是三尖杉科植物枝葉中主要的天然生物堿，約占提取總堿的50％，其本身并不具有顯著的生物活性，但它的酯堿衍生物三尖杉酯堿(harringtonine，ht)、高三尖杉酯堿(homoharringtonine，hht)等則具有很強(qiáng)的抗腫瘤活性。然而，三尖杉類(lèi)酯堿的天然來(lái)源非常稀缺，化學(xué)合成困難以及毒性、耐藥性、生物利用度低等問(wèn)題使其應(yīng)用受到一定程度的限制。三尖杉?jí)A作為三尖杉類(lèi)酯堿的母核骨架，對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾及構(gòu)效關(guān)系研究有望發(fā)現(xiàn)新的抗腫瘤活性分子用于新型抗腫瘤藥物的研發(fā)。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
1、本專(zhuān)利技術(shù)的目的在于提供一種
2、本專(zhuān)利技術(shù)的目的還在于提供上述三尖杉?jí)A糖醛酸酯衍生物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
3、本專(zhuān)利技術(shù)的上述第一個(gè)目的是通過(guò)以下技術(shù)方案來(lái)實(shí)現(xiàn)的：一種三尖杉?jí)A糖醛酸酯衍生物，它的結(jié)構(gòu)如通式ⅰ所示：
4、
5、在通式(ⅰ)中：
6、r選自α-甲氧基(ome)或β-硫乙基(set)，me代表甲基，et代表乙基。
7、作為本專(zhuān)利技術(shù)的其中一種優(yōu)選的實(shí)施方式，本專(zhuān)利技術(shù)上述三尖杉?jí)A糖醛酸酯衍生物可以采用如下(ⅱ)中的方法制備：
8、
9、式(ⅱ)中r的含義與式(ⅰ)中相同；
10、作為本專(zhuān)利技術(shù)一種更優(yōu)選的實(shí)施方案，式(ⅱ)中的反應(yīng)過(guò)程可以描述為：將三尖杉?jí)A和葡萄糖甲苷糖醛酸或葡萄糖乙硫苷糖醛酸在溶劑、催化劑和縮合劑作用下反應(yīng)至tlc顯示反應(yīng)完全，經(jīng)稀釋、洗滌、干燥、過(guò)濾和濃縮，得三尖杉?jí)A糖醛酸酯衍生物中間體粗品，將所述中間體粗品溶于甲醇中，在冰浴下加入堿，反應(yīng)至tlc顯示反應(yīng)完全，濃縮、柱層析得三尖杉?jí)A糖醛酸酯衍生物。
11、可選地，式(ⅱ)中所述三尖杉?jí)A與葡萄糖甲苷糖醛酸或葡萄糖乙硫苷糖醛酸的投料當(dāng)量比(摩爾比)為1：1～10。
12、可選地，式(ⅱ)中的反應(yīng)在無(wú)水的適宜溶劑中進(jìn)行，所述溶劑為甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷、n,n-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六環(huán)和乙醚等中的一種或它們的混合物。
13、可選地，所述溶劑的用量為使三尖杉?jí)A的反應(yīng)濃度為0.05mol/l～0.5mol/l。
14、可選地，所述催化劑為4-二甲氨基吡啶(dmap)，所述催化劑與三尖杉?jí)A的投料當(dāng)量比(摩爾比)為0.01～1：1。
15、可選地，所述縮合劑可選自二環(huán)己基碳二亞胺(dcc)、n,n'-二異丙基碳二亞胺(dic)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(edci)中的一種幾種等。
16、可選地，所述縮合劑與所述三尖杉?jí)A的投料當(dāng)量比(摩爾比)為1～5：1。
17、可選地，稀釋采用二氯甲烷ch2cl2，洗滌采用飽和nacl，干燥采用無(wú)水na2so4。
18、可選地，所述堿可選自氨水、氫化鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰和叔丁醇鉀等中的一種或幾種。
19、進(jìn)一步地，式(ⅱ)中整個(gè)反應(yīng)階段的反應(yīng)溫度優(yōu)選為0～100℃，反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選為1～48小時(shí)。
20、本專(zhuān)利技術(shù)的上述第二個(gè)目的是通過(guò)如下技術(shù)方案來(lái)實(shí)現(xiàn)的：上述三尖杉?jí)A糖醛酸酯衍生物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
21、可選地，所述抗腫瘤藥物為單獨(dú)的三尖杉?jí)A糖醛酸酯衍生物，即所述三尖杉?jí)A糖醛酸酯衍生物可以單獨(dú)作為抗腫瘤藥物使用。
22、可選地，所述抗腫瘤藥物包括三尖杉?jí)A糖醛酸酯衍生物和制藥學(xué)上的常規(guī)輔料，將所述三尖杉?jí)A糖醛酸酯衍生物作為活性成分，再與常規(guī)輔料比如常規(guī)載體或常規(guī)稀釋劑混合，制成抗腫瘤藥物。即所述三尖杉?jí)A糖醛酸酯衍生物也可以加上制藥學(xué)上的常規(guī)輔料一起使用。
23、可選地，所述三尖杉?jí)A糖醛酸酯衍生物為所述通式ⅰ所示化合物中的一種或兩種的組合。
24、可選地，所述抗腫瘤藥物的劑型為片劑、膠囊、溶液、懸濁液、注射液或滴注液。
25、可選地，所述抗腫瘤藥物中的腫瘤類(lèi)型包括白血病、肝癌、胃癌、肺癌和宮頸癌等腫瘤類(lèi)型中的一種或幾種。
26、本專(zhuān)利技術(shù)的三尖杉?jí)A糖醛酸酯衍生物在體外對(duì)多種人體腫瘤細(xì)胞有明顯的抑制活性，具有極大的抗腫瘤藥用價(jià)值。
27、進(jìn)一步地，本專(zhuān)利技術(shù)還提供了上述三尖杉?jí)A糖醛酸酯衍生物在制備具有抑制人體腫瘤細(xì)胞作用的藥物中的應(yīng)用。
28、可選地，所述人體腫瘤細(xì)胞為人白血病細(xì)胞(k562)、人肝癌細(xì)胞(bel-7402)、人胃癌細(xì)胞(sgc-7901)、人肺癌細(xì)胞(a549)和人宮頸癌細(xì)胞中的一種或幾種。
29、與現(xiàn)有技術(shù)相比，本專(zhuān)利技術(shù)具有以下優(yōu)點(diǎn)：
30、(1)本專(zhuān)利技術(shù)中的三尖杉?jí)A糖醛酸酯衍生物，該三尖杉?jí)A糖醛酸酯衍生物對(duì)多種人體腫瘤細(xì)胞有明顯的抑制活性，與已成藥的高三尖杉酯堿活性相當(dāng)；
31、(2)本專(zhuān)利技術(shù)中的三尖杉?jí)A糖醛酸酯衍生物為新類(lèi)型的三尖杉?jí)A酯堿，糖基的引入可顯著增強(qiáng)抗腫瘤活性，有極大的藥用價(jià)值。
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1.一種三尖杉?jí)A糖醛酸酯衍生物，其特征在于，它的結(jié)構(gòu)如通式Ⅰ所示：
2.權(quán)利要求1所述三尖杉?jí)A糖醛酸酯衍生物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的應(yīng)用，其特征在于：所述抗腫瘤藥物為單獨(dú)的三尖杉?jí)A糖醛酸酯衍生物。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的應(yīng)用，其特征在于：所述抗腫瘤藥物包括三尖杉?jí)A糖醛酸酯衍生物和制藥學(xué)上的常規(guī)輔料。
5.根據(jù)權(quán)利要求3或4所述的應(yīng)用，其特征在于：所述三尖杉?jí)A糖醛酸酯衍生物為權(quán)利要求1中所述通式Ⅰ所示化合物中的一種或兩種的組合。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的應(yīng)用，其特征在于：所述抗腫瘤藥物的劑型為片劑、膠囊、溶液、懸濁液、注射液或滴注液。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的應(yīng)用，其特征在于：所述抗腫瘤藥物的腫瘤類(lèi)型為白血病、肝癌、胃癌、肺癌和宮頸癌中的一種或幾種。
【技術(shù)特征摘要】
1.一種三尖杉?jí)A糖醛酸酯衍生物，其特征在于，它的結(jié)構(gòu)如通式ⅰ所示：
2.權(quán)利要求1所述三尖杉?jí)A糖醛酸酯衍生物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的應(yīng)用，其特征在于：所述抗腫瘤藥物為單獨(dú)的三尖杉?jí)A糖醛酸酯衍生物。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的應(yīng)用，其特征在于：所述抗腫瘤藥物包括三尖杉?jí)A糖醛酸酯衍生物和制藥學(xué)上的常規(guī)輔料。
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【專(zhuān)利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：陳朋偉，戴好富，梅文莉，
申請(qǐng)(專(zhuān)利權(quán))人：中國(guó)熱帶農(nóng)業(yè)科學(xué)院熱帶生物技術(shù)研究所，
類(lèi)型：發(fā)明
國(guó)別省市：
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