【技術實現步驟摘要】
提供用于降低細胞或動物中的α-突觸核蛋白(snca)mrna的量或活性，并且在某些情況下降低細胞或動物中的α-突觸核蛋白的量的化合物、方法以及藥物組合物。此類化合物、方法以及藥物組合物適用于改善神經退行性疾病的至少一種癥狀或標志。此類癥狀和標志包括運動功能障礙、α-突觸核蛋白聚集、神經變性、認知功能減退以及癡呆。此類神經退行性疾病包括帕金森氏病(parkinson's?disease)、路易體癡呆(dementia?with?lewybodies)、彌漫性路易體病、單純性自主神經衰竭、多系統萎縮癥、神經元性高歇氏病(neuronopathic?gaucher's?disease)以及阿茨海默氏病(alzheimer's?disease)。
技術介紹
1、α-突觸核蛋白為一種小的、高度帶電荷的140-氨基酸殘基蛋白質，主要在中樞神經系統(cns)神經元中表達，在中樞神經系統神經元中它緊靠突觸囊泡定位于突觸前末端處(iwai等,neuron.1995.14:467-475)。α-突觸核蛋白由snca基因編碼。α-突觸核蛋白如在體外所示可通過形成兩親性α-螺旋與脂質膜締合(davidson等,j.biol.chem.1998.273:9443-9449)。雖然α-突觸核蛋白的功能仍為未充分理解的，但若干研究表明，它參與調節突觸傳遞、突觸囊泡密度以及神經元可塑性(cabin等,j.neurosci.2002.22:8797-8807)。還已表明α-突觸核蛋白如由其在體外分析中在防止蛋白質聚集中的有效性所指示可具有伴侶功能(souza等,
2、α-突觸核蛋白的錯誤折疊、聚集以及纖維性顫動為若干神經退行性疾病，包括帕金森氏病、阿茨海默氏病的路易體變異型、彌漫性路易體病、路易體癡呆以及多系統萎縮癥中所涉及的主要因素(schulz-schaeffer?acta?neuropathol.2010.120:131-143；yoshida.neuropathology.2007.27:484-493)。在這些情況中的每一者中，在路易體和路易神經突中α-突觸核蛋白錯誤折疊并且組裝成聚集物(uversky.j.neurochem.2007.103:17-37)。若干當前研究已表明，促進α-突觸核蛋白折疊的脂質環境還加快α-突觸核蛋白聚集，表明α-突觸核蛋白的脂質相關構象可能與神經退行性疾病中的α-突觸核蛋白錯誤折疊有關(conway等,science.2001.294:6-9；lee等,j.biol.chem.2002.277:671-678)。在丙氨酸變成蘇氨酸的位置53處以及丙氨酸變成脯氨酸的位置30處的突變已顯示使α-突觸核蛋白呈隨機卷曲狀態，使得更可能發生聚集(clayton和george,j.neurosci.1999.58:120-129)。
3、當前缺少可接受的用于治療諸如帕金森氏病、路易體癡呆、彌漫性路易體病、單純性自主神經衰竭、多系統萎縮癥、神經元性高歇氏病以及阿茨海默氏病等神經退行性疾病的選擇。因此，本文的目標為提供用于治療此類疾病的化合物、方法以及藥物組合物。
技術實現思路
1、本文提供用于在細胞或動物中降低snca?mrna的量或活性，并且在某些實施方案中降低α-突觸核蛋白的量的化合物、方法以及藥物組合物。在某些實施方案中，動物患有神經退行性疾病。在某些實施方案中，動物患有帕金森氏病、路易體癡呆、彌漫性路易體病、單純性自主神經衰竭、多系統萎縮癥、神經元性高歇氏病或阿茨海默氏病。在某些實施方案中，適用于降低snca?mrna的表達的化合物為寡聚化合物。在某些實施方案中，適用于降低snca?mrna的表達的化合物為經修飾寡核苷酸。
2、還提供適用于改善神經退行性疾病的至少一種癥狀或標志的方法。在某些實施方案中，神經退行性疾病為帕金森氏病、路易體癡呆、彌漫性路易體病、單純性自主神經衰竭、多系統萎縮癥、神經元性高歇氏病以及阿茨海默氏病。在某些實施方案中，癥狀或標志包括運動功能障礙、α-突觸核蛋白聚集、神經變性、認知功能減退以及癡呆。在某些實施方案中，這些癥狀的改善引起改善的運動功能、α-突觸核蛋白聚集物的減少、減輕的神經變性和/或減輕的癡呆。
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1.一種寡聚化合物，所述寡聚化合物包含經修飾寡核苷酸，所述經修飾寡核苷酸由10-30個鍵聯的核苷組成，其中所述經修飾寡核苷酸當在所述經修飾寡核苷酸的整個核堿基序列上測量時具有與SEQ?ID?NO:1-6的核堿基序列中的任一者至少80％互補的核堿基序列，并且其中所述經修飾寡核苷酸包含至少一個選自以下的修飾：經修飾糖、糖替代物以及經修飾核苷間鍵。
2.一種寡聚化合物，所述寡聚化合物包含經修飾寡核苷酸，所述經修飾寡核苷酸由10-30個鍵聯的核苷組成并且具有包含SEQ?ID?NO:2193、1703、28-1702、1704-2192以及2194-2793中的任一者的至少12個、13個、14個、15個、16個或17個核堿基的核堿基序列。
3.一種寡聚化合物，所述寡聚化合物包含經修飾寡核苷酸，所述經修飾寡核苷酸由10-30個鍵聯的核苷組成并且具有與以下各項的至少8個、至少9個、至少10個、至少11個、至少12個、至少13個、至少14個、至少15個、至少16個、至少17個、至少18個、至少19個或至少20個連續核堿基互補的核堿基序列：
4.如權利要求1-3
5.如權利要求4所述的化合物，其中：
6.如權利要求1-5中任一項所述的寡聚化合物，其中所述經修飾寡核苷酸包含至少一個經修飾核苷。
7.如權利要求6所述的寡聚化合物，其中所述經修飾寡核苷酸包含至少一個包含經修飾糖部分的經修飾核苷。
8.如權利要求7所述的寡聚化合物，其中所述經修飾寡核苷酸包含至少一個包含雙環糖部分的經修飾核苷。
9.如權利要求8所述的寡聚化合物，其中所述經修飾寡核苷酸包含至少一個包含具有2'-4'橋的雙環糖部分的經修飾核苷，其中所述2'-4'橋是選自-O-CH2-；以及-O-CH(CH3)-。
10.如權利要求6-9中任一項所述的寡聚化合物，其中所述經修飾寡核苷酸包含至少一個包含非雙環經修飾糖部分的經修飾核苷。
...【技術特征摘要】
1.一種寡聚化合物，所述寡聚化合物包含經修飾寡核苷酸，所述經修飾寡核苷酸由10-30個鍵聯的核苷組成，其中所述經修飾寡核苷酸當在所述經修飾寡核苷酸的整個核堿基序列上測量時具有與seq?id?no:1-6的核堿基序列中的任一者至少80％互補的核堿基序列，并且其中所述經修飾寡核苷酸包含至少一個選自以下的修飾：經修飾糖、糖替代物以及經修飾核苷間鍵。
2.一種寡聚化合物，所述寡聚化合物包含經修飾寡核苷酸，所述經修飾寡核苷酸由10-30個鍵聯的核苷組成并且具有包含seq?id?no:2193、1703、28-1702、1704-2192以及2194-2793中的任一者的至少12個、13個、14個、15個、16個或17個核堿基的核堿基序列。
3.一種寡聚化合物，所述寡聚化合物包含經修飾寡核苷酸，所述經修飾寡核苷酸由10-30個鍵聯的核苷組成并且具有與以下各項的至少8個、至少9個、至少10個、至少11個、至少12個、至少13個、至少14個、至少15個、至少16個、至少17個、至少18個、至少19個或至少20個連續核堿基互補的核堿基序...
【專利技術屬性】
技術研發人員：H·柯達賽維茨，P·辛格，S·M·弗賴爾，T·A·科爾，
申請(專利權)人：IONIS制藥公司，
類型：發明
國別省市：
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