【技術實現步驟摘要】
本申請涉及免疫治療，具體涉及一種hbsag特異性tcr-t細胞與pd-1抑制劑聯合在制備治療hbv感染相關疾病的藥物中的用途。
技術介紹
1、肝臟是人體內重要的解毒器官。然而，在各種有害生化因素的刺激下，如果肝臟的功能受損，則有可能會誘發肝癌(hepatic?cell?carcinoma，hcc)。例如，乙型肝炎病毒(hepatitis?b?virus，hbv)感染是誘發肝癌的重要因素之一，特別是在中國的肝癌患者中，大多數肝癌患者都呈現hbv陽性。若采用傳統的化學藥物來直接殺滅乙型肝炎病毒，則很難顯著延長肝癌患者的有效生存期，故出現了直接殺滅肝癌細胞的嵌合抗原受體t細胞免疫療法(chimeric?antigen?receptor?t-cell?immunotherapy，car-t)。
2、嵌合抗原受體t細胞免疫療法是利用以肝癌細胞所表達的磷脂酰肌醇蛋白聚糖(glypican-3，gpc3)為靶點的t細胞來識別和殺滅肝癌細胞。雖然gpc3在75％以上的肝癌中呈現高表達，但是gpc3并非肝癌細胞的特異性抗原，其不僅在肝癌細胞中有表達，在肺、腎、女性生殖系統等正常組織中也有表達。因此，若采用靶向gpc3的car-t細胞來治療肝癌，該car-t細胞不僅僅會殺滅肝癌細胞，而且也可能會攻擊其它正常細胞，造成多器官脫靶效應，不僅會影響受試肝癌患者的身體健康，也導致患者對該種療法產生不良反應，加重了患者的痛苦。
技術實現思路
1、本申請的一些實施例提供了一種高親合力的hbsag特異性
2、本申請的實施例采用了以下技術方案：
3、本申請實施例提供了hbsag特異性tcr-t細胞聯合pd-1抑制劑，和/或抗病毒藥物在制備用于治療hbv感染相關疾病的藥物中的用途。其中tcr-t細胞包含hbsag特異性t細胞抗原受體(t?cell?antigen?receptor，tcr)。tcr包括tcrα鏈可變區和tcrβ鏈可變區，tcrα鏈可變區的αcdr1、αcdr2和αcdr3氨基酸序列分別如seq?id?no:1、seq?id?no:2和seq?idno:3所示，tcrβ鏈可變區的βcdr1、βcdr2和βcdr3氨基酸序列分別如seq?id?no:4、seq?idno:5和seq?id?no:6所示。
4、在本申請的一些實施例中，其中tcrα鏈可變區氨基酸序列如seq?id?no:7所示，或者為與seq?id?no:7具有至少90％序列相同性的氨基酸序列。
5、在本申請的一些實施例中，tcrβ鏈可變區氨基酸序列如seq?id?no：8所示，或者為與seq?id?no:8具有至少90％序列相同性的氨基酸序列。
6、在本申請的一些實施例中，其中tcrα鏈包含tcrα鏈恒定區序列。
7、在本申請的一些實施例中，其中tcrβ鏈包含tcrβ鏈恒定區序列。tcrα鏈恒定區序列與tcrβ鏈恒定區序列的氨基酸序列可以相同或不同。
8、在本申請的一些實施例中，其中tcrα鏈氨基酸序列如seq?id?no:9所示，或者為與seq?id?no:9具有至少90％序列相同性的氨基酸序列。
9、在本申請的一些實施例中，tcrβ鏈氨基酸序列如seq?id?no：10所示，或者為與seqid?no:10具有至少90％序列相同性的氨基酸序列。
10、在本申請的一些實施例中，其中tcr或tcr的片段能夠結合由hla-a*02呈遞的乙肝表面抗原多肽(hepatitis?b?surface?antigen?polypeptide，hbsag)。hla指代人類白細胞抗原(human?leukocyte?antigen)。
11、在本申請的一些實施例中，其中乙肝表面抗原多肽包含如seq?id?no：11或如seqidno：12所示的氨基酸序列，或者乙肝表面抗原多肽由由如seq?id?no：11和如seq?id?no：12所示的氨基酸序列組成。
12、在本申請的一些實施例中，其中pd-1抑制劑選自：抗pd-1抗體、抗pd-l1抗體和抗pd-l2抗體。
13、在本申請的一些實施例中，其中pd-1抑制劑選自：納武利尤單抗(nivolumab)、派姆單抗(或稱帕博利珠單抗，潘利珠單抗，pembrolizumab)、阿替利珠單抗(或稱阿替珠，atezolizumab)、阿維魯單抗(avelumab)、度伐利尤單抗(或稱德瓦魯單抗，durvalumab)、特瑞普利單抗(toripalimab)、信迪利單抗(sintilimab)、替雷利珠單抗(tislelizumab)、卡瑞利珠單抗(camrelizumab)。
14、在本申請的一些實施例中，其中抗病毒藥物選自：核苷酸類似物或干擾素-γ。
15、在本申請的一些實施例中，其中核苷酸類似物選自拉米夫定(lamivudine)、阿德福韋酯(adefovir?dipivoxil)、替比夫定(telbivudine)、恩替卡韋(entecavir，etv)、替諾福韋酯(tenofovir?disoproxil)或克拉夫定(clevudine)。
16、在本申請的一些實施例中，其中抗病毒藥物的給藥濃度為5nmol/l-800nmol/l，或0.1mg/kg-20mg/kg。
17、在本申請的一些實施例中，其中pd-1抑制劑的給藥濃度在5μg/ml-55μg/ml，或0.1mg/kg-50mg/kg。
18、在本申請的一些實施例中，hbv感染相關疾病選自：肝炎、肝纖維化、肝硬化、肝癌。
19、本申請一些實施例提供了一種藥物組合物，其包含hbsag特異性tcr-t細胞和pd-1抑制劑，和/或抗病毒藥物，其中hbsag特異性tcr-t細胞包含特異性結合hbsag的t細胞抗原受體(tcr)；tcr包括tcrα鏈可變區和tcrβ鏈可變區，tcrα鏈可變區的αcdr1、αcdr2和αcdr3氨基酸序列分別如seq?id?no:1、seq?id?no:2和seq?id?no:3所示，tcrβ鏈可變區的βcdr1、βcdr2和βcdr3氨基酸序列分別如seq?id?no:4、seq?id?no:5和seq?id?no:6所示。
20、在本申請的一些實施例中，其中特異性結合hbsag的tcr-t細胞和pd-1抑制劑,和/或抗病毒藥物直接混合、使用前混合或施用時在受試者體內混合。
21、由于采用了上述技術方案，本申請的實施例取得了如下的技術效果：
22、本申請實施例采用hbsag特異性tcr-t細胞聯合pd-1抑制劑，和/或抗病毒藥物來制備用于治療hbv感染相關疾病的藥物。tcr-t細胞能夠特異性結合由hbv所誘發的肝癌細胞表面的hbsag，產生細胞因子，如干擾素-γ(ifn-本文檔來自技高網...
【技術保護點】
1.HBsAg特異性TCR-T細胞聯合PD-1抑制劑，和/或抗病毒藥物在制備治療HBV感染相關疾病的藥物中的用途，其中所述HBsAg特異性TCR-T細胞包含特異性結合HBsAg的T細胞抗原受體(TCR)；所述TCR包括TCRα鏈可變區和TCRβ鏈可變區，所述TCRα鏈可變區的αCDR1、αCDR2和αCDR3氨基酸序列分別如SEQ?ID?NO:1、SEQ?ID?NO:2和SEQ?ID?NO:3所示，所述TCRβ鏈可變區的βCDR1、βCDR2和βCDR3氨基酸序列分別如SEQ?ID?NO:4、SEQ?ID?NO:5和SEQ?ID?NO:6所示。
2.如權利要求1所述的用途，其中所述TCRα鏈可變區的氨基酸序列如SEQ?ID?NO:7所示，或者為與SEQ?ID?NO:7具有至少90％序列相同性的氨基酸序列；和/或，所述TCRβ鏈可變區的氨基酸序列如SEQ?ID?NO：8所示，或者為與SEQ?ID?NO:8具有至少90％序列相同性的氨基酸序列。
3.如權利要求2所述的用途，其中所述TCRα鏈包含TCRα鏈恒定區序列；和/或，所述TCRβ鏈包含TCRβ鏈恒定區序
4.如權利要求3所述的用途，其中所述TCRα鏈氨基酸序列如SEQ?ID?NO:9所示，或者為與SEQ?ID?NO:9具有至少90％序列相同性的氨基酸序列；和/或，所述TCRβ鏈氨基酸序列如SEQ?ID?NO：10所示，或者為與SEQ?ID?NO:10具有至少90％序列相同性的氨基酸序列。
5.如權利要求1-4任一項所述的用途，其中所述TCR或所述TCR的片段能夠結合由HLA-A*02呈遞的乙肝表面抗原多肽。
6.如權利要求5所述的用途，其中所述乙肝表面抗原多肽包含如SEQ?ID?NO：11或如SEQID?NO：12所示的氨基酸序列，或者所述乙肝表面抗原多肽由由如SEQ?ID?NO：11和如SEQ?IDNO：12所示的氨基酸序列組成。
7.如權利要求1至6任一項所述的用途，其中所述PD-1抑制劑選自：抗PD-1抗體、抗PD-L1抗體或抗PD-L2抗體；優選地，其中所述PD-1抑制劑選自：Nivolumab、Pembrolizumab、Atezolizumab、Avelumab、Durvalumab、特瑞普利單抗、信迪利單抗、替雷利珠單抗、卡瑞利珠單抗。
8.如權利要求1至7任一項所述的用途，其中所述抗病毒藥物選自：核苷酸類似物或干擾素-γ。
9.如權利要求8所述的用途，所述核苷酸類似物選自拉米夫定、阿德福韋酯、替比夫定、恩替卡韋、替諾福韋酯或克拉夫定。
10.如權利要求1至9任一項所述的用途，所述抗病毒藥物的給藥濃度為5nmol/L-800nmol/L，或0.1mg/Kg-20mg/Kg；和/或
11.如權利要求1至10任一項所述的用途，所述HBV感染相關疾病選自：肝炎、肝纖維化、肝硬化、肝癌。
12.一種藥物組合物，其包含HBsAg特異性TCR-T細胞和PD-1抑制劑，和/或抗病毒藥物，其中所述HBsAg特異性TCR-T細胞包含特異性結合HBsAg的T細胞抗原受體(TCR)；所述TCR包括TCRα鏈可變區和TCRβ鏈可變區，所述TCRα鏈可變區的αCDR1、αCDR2和αCDR3氨基酸序列分別如SEQ?ID?NO:1、SEQ?ID?NO:2和SEQ?ID?NO:3所示，所述TCRβ鏈可變區的βCDR1、βCDR2和βCDR3氨基酸序列分別如SEQ?ID?NO:4、SEQ?ID?NO:5和SEQ?IDNO:6所示；
...【技術特征摘要】
1.hbsag特異性tcr-t細胞聯合pd-1抑制劑，和/或抗病毒藥物在制備治療hbv感染相關疾病的藥物中的用途，其中所述hbsag特異性tcr-t細胞包含特異性結合hbsag的t細胞抗原受體(tcr)；所述tcr包括tcrα鏈可變區和tcrβ鏈可變區，所述tcrα鏈可變區的αcdr1、αcdr2和αcdr3氨基酸序列分別如seq?id?no:1、seq?id?no:2和seq?id?no:3所示，所述tcrβ鏈可變區的βcdr1、βcdr2和βcdr3氨基酸序列分別如seq?id?no:4、seq?id?no:5和seq?id?no:6所示。
2.如權利要求1所述的用途，其中所述tcrα鏈可變區的氨基酸序列如seq?id?no:7所示，或者為與seq?id?no:7具有至少90％序列相同性的氨基酸序列；和/或，所述tcrβ鏈可變區的氨基酸序列如seq?id?no：8所示，或者為與seq?id?no:8具有至少90％序列相同性的氨基酸序列。
3.如權利要求2所述的用途，其中所述tcrα鏈包含tcrα鏈恒定區序列；和/或，所述tcrβ鏈包含tcrβ鏈恒定區序列。
4.如權利要求3所述的用途，其中所述tcrα鏈氨基酸序列如seq?id?no:9所示，或者為與seq?id?no:9具有至少90％序列相同性的氨基酸序列；和/或，所述tcrβ鏈氨基酸序列如seq?id?no：10所示，或者為與seq?id?no:10具有至少90％序列相同性的氨基酸序列。
5.如權利要求1-4任一項所述的用途，其中所述tcr或所述tcr的片段能夠結合由hla-a*02呈遞的乙肝表面抗原多肽。
6.如權利要求5所述的用途，其中所述乙肝表面抗原多肽包含如seq?id?no：1...
【專利技術屬性】
技術研發人員：張柯，金濤，黃延周，
申請(專利權)人：新加坡星漢德生物醫藥有限公司，
類型：發明
國別省市：
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