【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
本專(zhuān)利技術(shù)涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，特別是一種雄激素受體降解劑。
技術(shù)介紹
1、前列腺癌是男性中最常見(jiàn)的惡性腫瘤，也是與癌癥相關(guān)的男性第二大死亡誘因。盡管癌癥的篩查和早期診斷技術(shù)取得了進(jìn)展，但仍有大量男性患有晚期或轉(zhuǎn)移性前列腺癌。雄激素剝奪療法(adt)已被確定為早期前列腺癌的一線(xiàn)療法，可使患者在最初的治療中獲益，但大多數(shù)患者將在2-3年內(nèi)發(fā)展為去勢(shì)抵抗性前列腺癌(crpc)。
2、目前阿比特龍和恩雜魯胺是治療crpc的主要藥物，然而，約25％的crpc患者對(duì)這兩種藥物無(wú)響應(yīng)，即原發(fā)性耐藥。即使在治療初期有效的患者，經(jīng)過(guò)一段時(shí)間的治療也產(chǎn)生獲得性耐藥，缺乏“持久性受益”。如何解決耐藥問(wèn)題是當(dāng)前去勢(shì)抵抗性前列腺癌(crpc)治療的難點(diǎn)。
3、雄激素受體(ar)屬于核受體超家族中的類(lèi)固醇受體，主要由較大n末端反式激活結(jié)構(gòu)域(ntd)，c末端配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域(lbd)，中央dna結(jié)合結(jié)構(gòu)域(dbd)組成。未結(jié)合配體的雄激素受體與細(xì)胞質(zhì)中的hsp90分子伴侶復(fù)合物締合，并且在不存在配體的情況下被蛋白酶體降解。與其他核受體相似，與激動(dòng)劑配體(睪丸激素或二氫睪丸激素)的結(jié)合會(huì)導(dǎo)致ar的構(gòu)象變化：ar-lbd中螺旋12的位置向3-5螺旋移動(dòng)，這會(huì)穩(wěn)定配體結(jié)合并產(chǎn)生疏水性裂隙，從而與許多轉(zhuǎn)錄共激活蛋白中的lxxll樣結(jié)構(gòu)結(jié)合。這些變化導(dǎo)致hsp90復(fù)合物解離，受體二聚化，最終與靶基因dna的調(diào)控區(qū)域結(jié)合。研究發(fā)現(xiàn)雄激素軸在去勢(shì)抵抗性前列腺癌(crpc)的功能和生長(zhǎng)中發(fā)揮著重要作用，而雄激素受體(ar)是crpc發(fā)展過(guò)程中最重要的驅(qū)
4、去勢(shì)抵抗性前列腺癌(crpc)的耐藥主要包括以下機(jī)制：(1)ar點(diǎn)突變。ar基因突變?cè)诩に匾蕾?lài)性前列腺癌中極為少見(jiàn)，但在crpc患者中發(fā)生率極高。前列腺癌相關(guān)的ar基因突變常為點(diǎn)突變，主要發(fā)生在ar基因的配體結(jié)合區(qū)(lbd)。f876l是ar基因最常見(jiàn)的點(diǎn)突變。一般認(rèn)為，點(diǎn)突變可使ar的激素結(jié)合特異性發(fā)生改變，使得原本對(duì)前列腺癌細(xì)胞幾乎無(wú)刺激作用的生理因子如雌激素、孕激素、皮質(zhì)醇激素等及原本具有治療作用的抗雄激素藥物能夠激活ar轉(zhuǎn)錄，使前列腺癌細(xì)胞失去對(duì)雄激素的依賴(lài)性；(2)ar基因擴(kuò)增。在雄激素剝奪條件下，編碼ar的基因會(huì)發(fā)生異常擴(kuò)增，導(dǎo)致ar表達(dá)水平上調(diào)，引起ar對(duì)外界刺激的敏感性增強(qiáng)，因此極低濃度的雄激素亦能激活ar信號(hào)通路；(3)ar突變體。一類(lèi)具有截短的、可變的lbd結(jié)構(gòu)域的ar亞型，這些ar亞型被命名為ar剪切突變體(ar-vs)。其中，ar-v7雖缺少lbd，但在缺乏雄激素的條件下，依然能誘導(dǎo)產(chǎn)生非配體依賴(lài)的ar轉(zhuǎn)錄，具備調(diào)節(jié)基因表達(dá)的持續(xù)活性，并最終產(chǎn)生去勢(shì)抵抗。研究表明，ar-v7的水平在crpc患者中明顯升高并與患者的不良預(yù)后顯著相關(guān)，是與crpc最相關(guān)的一種剪切突變體亞型。因此ar-v7有望作為治療crpc的潛在靶點(diǎn)。
5、由于ar-v7中缺失配體結(jié)合域(lbd)，因此靶向n端結(jié)構(gòu)域(ntd)是主要的藥物設(shè)計(jì)手段。sadar等人使用基于ar-ntd的反式激活法篩選海洋海綿提取物文庫(kù)，從dysidea?sp海綿中鑒定出名為sintokamide?a的系列化合物。在熒光素酶報(bào)告基因?qū)嶒?yàn)中，sintokamidea可降低psa表達(dá)，并在5μg/ml濃度下阻斷ar-ntd反式激活，抑制ar陽(yáng)性lncap細(xì)胞的增殖。之后，他們對(duì)niphates?digitalis海綿的提取物進(jìn)行了同樣的篩選，發(fā)現(xiàn)了niphatenone?b具有ar-ntd抑制活性。epi-001是從geodia?lingreni海綿中分離得到的雙酚化合物。andersen研究團(tuán)隊(duì)證明epi-001特異性共價(jià)結(jié)合至ar-ntd區(qū)域。epi-001是四種異構(gòu)體的混合物，其中(2r，20s)異構(gòu)體epi-002在體內(nèi)外的抗腫瘤活性明顯優(yōu)于其他三種異構(gòu)體。
6、綜上所述，為數(shù)不多被報(bào)道的化合物對(duì)ar-v7的抑制活性并不突出(微摩爾級(jí))，且尚無(wú)靶向ar-v7的藥物上市。因此利用新的成藥技術(shù)和藥物研究手段，發(fā)現(xiàn)安全、高效靶向ar-v7的小分子藥物是目前急需解決的問(wèn)題，這對(duì)于crpc臨床治療以及生物作用的機(jī)制研究都有重要的意義。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
1、本專(zhuān)利技術(shù)利用能夠結(jié)合雄激素受體n端結(jié)構(gòu)域的化合物實(shí)施靶向蛋白質(zhì)降解藥物的設(shè)計(jì)，發(fā)揮protac藥物循環(huán)催化作用的優(yōu)點(diǎn)，克服ar-v7抑制劑藥效弱的問(wèn)題，提供一種高效的ar-v7降解劑。
2、此外，由于n端結(jié)構(gòu)域在大多數(shù)形式的雄激素受體中存在，因此本專(zhuān)利技術(shù)中ar-v7降解劑可降解包括fl-ar、ar-v7在內(nèi)的多數(shù)雄激素受體，總體上更大程度地阻斷雄激素受體的轉(zhuǎn)錄活性，獲得更好的藥效結(jié)果。
3、本專(zhuān)利技術(shù)提供了一種式(i)化合物、其鹽、或其立體異構(gòu)體：
4、
5、其中
6、l1為或者
7、l2為不存在，或者為任選取代的3-8元飽和雜環(huán)基；
8、l3為不存在，或者為-(ch2)z-，或者為羰基(-co-)；
9、l4為不存在，或者為任選取代3-8元飽和雜環(huán)基；
10、l5為-(ch2)a-；
11、r1、r2、r3、r4、r5、r7、r8各自獨(dú)立的為：h；-oh；-nh2；鹵素；硝基；取代或未取代的直鏈或支鏈c1-c6烷基、取代或未取代的直鏈或支鏈c1-c6氰基、取代或未取代的直鏈或支鏈c2-c6烯基；取代或未取代的直鏈或支鏈c2-c6炔基；取代或未取代的直鏈或支鏈c1-c6烷氧基；取代或未取代的直鏈或支鏈c1-c6仲胺基、叔胺基或季胺基；取代或未取代的直鏈或支鏈c1-c6酯基；取代或未取代的直鏈或支鏈c1-c6酰胺基；取代或未取代的直鏈或支鏈c1-c6酮基；取代或未取代的c3-c10環(huán)烷基；取代或未取代的c1-c10雜環(huán)基；取代或未取代的c1-c10芳基或雜芳基；
12、m、n、p、q、r、x、y各自獨(dú)立的為0、1、2、3、或4的整數(shù)；
13、a和z各自獨(dú)立的為1-10的整數(shù)。
14、如上所述的一種式(i)化合物、其鹽、或其立體異構(gòu)體，其特征在于其為式(ii)所示化合物：
15、
16、如上所述的一種式(i)化合物、其鹽、或其立體異構(gòu)體，其特征在于：任選取代的3-8元飽和雜環(huán)基各自獨(dú)立的選自如下基團(tuán)：
17、
18、其中r5和r6各自獨(dú)立的為h；-oh；-nh2；鹵素；硝基；取代或未取代的直鏈或支鏈c1-c6烷基、取代或未取代的直鏈或支鏈c1-c6氰基、取代或未取代的直鏈或支鏈c2-c6烯基；取代或未取代的直鏈或支鏈c2-c6炔基；取代或未取代的直鏈或支鏈c1-c6烷氧基；取代或未取代的直鏈或支鏈c1-c6仲胺基、叔胺基或季胺基；取代或未取代的直鏈或支鏈c1-c6酯基；取代或未取代的直鏈或支鏈c1-c6酰胺基；取代或未取代的直鏈或支鏈c1-c6酮基；取代或未取代的c3-c10環(huán)烷基；取代或未取代的c1-c10雜環(huán)基；取代或未取代的c1-c10本文檔來(lái)自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
1.一種式(I)化合物、其鹽、或其立體異構(gòu)體：
2.如權(quán)利要求1所述的一種式(I)化合物、其鹽、或其立體異構(gòu)體，其特征在于其為式(II)所示化合物：
3.如權(quán)利要求1或2所述的一種式(I)化合物、其鹽、或其立體異構(gòu)體，其特征在于：任選取代的3-6元飽和雜環(huán)基各自獨(dú)立的選自如下基團(tuán)：
4.如權(quán)利要求1或2所述的一種式(I)化合物、其鹽、或其立體異構(gòu)體，其特征在于：所述L1基團(tuán)為：
5.如權(quán)利要求1或2所述的一種式(I)化合物、其鹽、或其立體異構(gòu)體，其特征在于：所述L2和L4基團(tuán)各自獨(dú)立的為不存在，或者為
6.如權(quán)利要求1或2所述的一種式(I)化合物、其鹽、或其立體異構(gòu)體，其特征在于：所述L3為-(CH2)z-，或者為羰基(-CO-)。
7.一種式(III)化合物：
8.一種藥物組合物，其特征在于：包含權(quán)利要求1-7任一所述的化合物、其鹽或其立體異構(gòu)體，任選的藥學(xué)上可接受的載體。
9.如權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)所述的化合物、其鹽或其立體異構(gòu)體在制備預(yù)防和/或治療與雄激素受體相關(guān)疾病的藥物中的用
10.如權(quán)利要求9所述的用途，其特征在于：所述疾病包括：痤瘡，多毛癥、皮脂溢出癥、雄激素性脫發(fā)、性早熟癥或男性化癥、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宮頸癌、鱗狀細(xì)胞癌、基底細(xì)胞癌、腺癌、肝細(xì)胞癌和腎細(xì)胞癌、膀胱癌、腸癌、結(jié)腸癌、食管癌、頭癌、腎癌、肝癌、肺癌、頸癌、睪丸癌、胰腺癌和胃癌；白血??；良性和惡性淋巴瘤，伯基特氏淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、惡性黑素瘤、骨髓增生性疾病、尤因肉瘤、血管肉瘤、卡波西氏肉瘤、脂肪肉瘤、肌肉瘤、周?chē)窠?jīng)上皮瘤、滑膜肉瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、星形細(xì)胞瘤、少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤、室管膜瘤、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、神經(jīng)節(jié)瘤、神經(jīng)節(jié)神經(jīng)膠質(zhì)瘤、髓母細(xì)胞瘤、松果體細(xì)胞腫瘤、腦膜瘤、腦膜肉瘤、神經(jīng)纖維瘤和許旺細(xì)胞瘤、甲狀腺癌、星形細(xì)胞瘤、黑素瘤；癌肉瘤、霍奇金病、威爾曼瘤或畸胎癌。
...【技術(shù)特征摘要】
1.一種式(i)化合物、其鹽、或其立體異構(gòu)體：
2.如權(quán)利要求1所述的一種式(i)化合物、其鹽、或其立體異構(gòu)體，其特征在于其為式(ii)所示化合物：
3.如權(quán)利要求1或2所述的一種式(i)化合物、其鹽、或其立體異構(gòu)體，其特征在于：任選取代的3-6元飽和雜環(huán)基各自獨(dú)立的選自如下基團(tuán)：
4.如權(quán)利要求1或2所述的一種式(i)化合物、其鹽、或其立體異構(gòu)體，其特征在于：所述l1基團(tuán)為：
5.如權(quán)利要求1或2所述的一種式(i)化合物、其鹽、或其立體異構(gòu)體，其特征在于：所述l2和l4基團(tuán)各自獨(dú)立的為不存在，或者為
6.如權(quán)利要求1或2所述的一種式(i)化合物、其鹽、或其立體異構(gòu)體，其特征在于：所述l3為-(ch2)z-，或者為羰基(-co-)。
7.一種式(iii)化合物：
8.一種藥物組合物，其特征在于：包含權(quán)利要求1-7任一所述的化合物、其鹽或其立體異構(gòu)體，任選的藥...
【專(zhuān)利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：王霄，秦沖，張博聞，張賽，張思琪，楊振乾，劉暢，葛玲，
申請(qǐng)(專(zhuān)利權(quán))人：中國(guó)海洋大學(xué)，
類(lèi)型：發(fā)明
國(guó)別省市：
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