【技術實現步驟摘要】
本專利技術涉化學合成與生物醫藥，具體涉及一種替莫唑胺-天然多糖聚合物前藥及其制備方法與應用。
技術介紹
1、傳統的納米藥物載體可以極大地增強疏水藥物的水溶性，有效減弱藥物毒副作用，延長藥物在體內的循環時間，但他們也有很多缺點：1)載體本身比重大，包載藥物量低；2)藥物載體進入體內由于大量稀釋導致穩定性變差，包載藥物容易提前泄露，對正常組織產生毒副作用；3)在腫瘤細胞內容易發生突釋。聚合物前藥由于能夠有效提高抗癌藥物穩定性、載藥量以及藥代動力學，現已經發展成科學家們廣泛認可的能夠有效用于腫瘤治療的納米藥物技術平臺(duncan,r.et?al.advanced?drug?delivery?reviews?2013,65,60；pasut,g.et?al.progress?in?polymer?science?2007,32,933)。聚合物前藥與傳統納米藥物載體相比，有著以下優點：1)藥物與聚合物通過共價鍵連接，在體內循環保持足夠穩定，降低藥物提前泄露的可能性：2)可以極大提高藥物載藥量，且能恒定釋放，不易出現突釋。
2、納米粒子作為藥物載體進入體內，可以有效地減少人體網狀內皮系統(res)巨噬細胞的吞噬，能穿越細胞間隙，可通過人體最小的毛細血管及血腦屏障(bbb)并被細胞組織吸收，釋放出抗癌藥物殺死癌變細胞。同時，納米粒子可以避免藥物活性喪失，有利于藥物的貯藏和運輸(zhang,et?al.chemical?communications2012,48,7542；hossen,etal.journal?of?advan
3、天然多糖來自于自然界中存在的動植物，通常具有良好的生物相容性和可降解性。此外，天然多糖具有多種生理和藥理活性，如細胞相容性、凝膠性、抗氧化性、抗菌性等。根據天然多糖的不同特性，可通過化學反應對其結構進行修飾，目前已有研究將疏水的藥物小分子成功接枝透明質酸、葡聚糖、普魯蘭多糖、海藻酸鈉等，制備得到功能化的天然多糖類醫用高分子材料。
4、替莫唑胺(tmz)是一種親脂性小分子化療藥物，是目前臨床上廣泛使用的膠質瘤化療藥物。替莫唑胺具有較小的分子量并且可以容易地穿過血腦屏障到達腫瘤部位以更好地進行腫瘤治療。作為一種小分子前藥，tmz在生理ph下自發水解，釋放dna烷基化甲基重氮陽離子，引起dna甲基化并實現抗腫瘤作用(newlands,et?al.cancer?treatment?reviews,1997,23,35；zhang,j.et?al.current?molecular?pharmacology,2012,5,102)。然而，易水解降解和快速體內清除的性質限制了腫瘤攝取并且需要頻繁給藥以維持藥物抗腫瘤活性，這對癌癥患者造成危害。為了克服tmz的這一缺點，科學家采取了許多策略來穩定tmz。它主要包括與有機酸的共結晶，納米材料的包封，以及與聚合物主鏈的結合等(babu,n.j.etal.chemistry-an?asian?journal,2012,7,2274；appel,e.a.et?al.a.chemicalcommunications,2012,48,9843；fang,c.et?al.acs?applied?materials&interfaces,2015,7,6674)。目前關于替莫唑胺與聚合物結合的工作報道相對較少，因此開發新型的替莫唑胺聚合物前藥的工作需要得到更大的關注。
技術實現思路
1、本專利技術的第一個目的是提供一種新型的替莫唑胺-天然多糖聚合物前藥的制備方法，包括：合成端基為羧基的替莫唑胺衍生物；通過天然多糖側鏈的羥基與替莫唑胺衍生物的羧基反應，將替莫唑胺鍵合到天然多糖側鏈，得到替莫唑胺的聚合物前藥。
2、進一步的，所述親水性聚合物的分子量為1000～100000da。
3、進一步的，所述步驟s1具體包括：將替莫唑胺溶解在濃硫酸中，將得到的黃色溶液在氮氣下冷卻至0℃，滴加亞硝酸鈉的水溶液；將混合物溫熱至室溫，同時避光攪拌一段時間后，將混合物冷卻至0℃并用冰淬滅；在0℃下進一步攪拌使其產生白色固體沉淀，真空過濾分離沉淀，冷水洗滌，真空干燥，得端基為羧基的替莫唑胺衍生物。
4、進一步的，所述步驟s2具體包括：將端基為羧基的替莫唑胺衍生物溶解在dmso中，將側鏈為羥基的親水性天然多糖和4-二甲氨基吡啶加入到上述溶液中，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺，室溫下于氮氣保護氣氛中攪拌一段時間得混合物；將混合物透析，透析結束后，將所得液體冷凍干燥得替莫唑胺的聚合物前藥。
5、本專利技術的另一個目的是提供由上述制備方法制備的替莫唑胺聚合物前藥。
6、本專利技術還提供了一種聚合物前藥納米粒子，所述聚合物前藥納米粒子由前述替莫唑胺聚合物前藥在水中自組裝形成，納米粒子的親水部分由天然多糖構成，疏水部分由小分子替莫唑胺構成，二者之間通過酯鍵連接。
7、本專利技術還提供了前述替莫唑胺聚合物前藥在制備抗腫瘤藥物中的應用。
8、與現有技術相比，本專利技術的有益效果：
9、替莫唑胺與天然多糖通過共價鍵連接，可在體內循環中保持足夠穩定；替莫唑胺與天然多糖通過共價鍵連接后能夠在水中形成納米粒子，此納米粒子在細胞外和血液中不易解離，解決了替莫唑胺生理條件下容易降解問題的同時也克服了藥物在體內易被泄漏，循環時間短等不足。
本文檔來自技高網...【技術保護點】
1.一種替莫唑胺-天然多糖聚合物前藥的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：
2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述親水性天然多糖的分子量為500～100000Da。
3.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟S1具體包括：
4.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟S2具體包括：
5.由上述任一權利要求所述制備方法制備的替莫唑胺-天然多糖聚合物前藥。
6.一種聚合物前藥納米粒子，其特征在于，所述聚合物前藥納米粒子由權利要求5中的替莫唑胺聚合物前藥在水中自組裝形成，納米粒子的親水部分由天然多糖構成，疏水部分由小分子替莫唑胺構成，二者之間通過酯鍵連接。
7.根據權利要求6所述的一種聚合物前藥納米粒子，其特征在于，所述納米粒子的粒徑為30～300nm，粒徑分布PDI為0.01～0.30。
8.權利要求5中所述替莫唑胺-天然多糖聚合物前藥在制備抗腫瘤藥物中的應用。
【技術特征摘要】
1.一種替莫唑胺-天然多糖聚合物前藥的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：
2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述親水性天然多糖的分子量為500～100000da。
3.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟s1具體包括：
4.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟s2具體包括：
5.由上述任一權利要求所述制備方法制備的替莫唑胺-天然多糖聚合物前藥。
...【專利技術屬性】
技術研發人員：李玉玲，王紫晴，張可，杜百祥，
申請(專利權)人：江蘇師范大學，
類型：發明
國別省市：
還沒有人留言評論。發表了對其他瀏覽者有用的留言會獲得科技券。