【技術實現步驟摘要】
本專利技術涉及醫藥，具體提供了一種嘧啶酮類化合物及其用途。
技術介紹
1、冠狀病毒(coronavirus)是一種rna病毒，感染機體后會對細胞功能產生影響，引發細胞凋亡，從而直接破壞組織器官。另一方面，機體會產生異常的天然免疫應答，導致細胞因子風暴，肺部巨噬細胞和中性粒細胞大量浸潤，嚴重的可能導致心、肝、腎組織損傷和休克(drugdiscov?today?2020,25(4),668-688.)。感染人類的冠狀病毒包括分布于α群的人冠狀病毒nl63(hcov-nl63)、人冠狀病毒229e(hcov-229e)，以及分布于β群的人冠狀病毒oc43(hcov-oc43)、人冠狀病毒hku1(hcov-hkul)，還有2003年爆發的sars-cov、中東爆發的mers-cov，以及2019年爆發的新型冠狀病毒sars-cov-2。此外，還有一些常見的動物冠狀病毒，如豬流行性腹瀉病毒pedv、犬冠狀病毒ccov、貓傳染性腹膜炎病毒fipv、鼠肝炎病毒mhv等。在過去的二十年中，由于缺乏特效藥和有效疫苗的保護，冠狀病毒引起的嚴重呼吸道感染流行對全人類的生存和發展造成了嚴重威脅。
2、主蛋白酶(mpro)是新冠病毒復制所必需的酶，通過抑制該酶的活性可有效干擾病毒的復制(jmed?chem?64,16922-16955)。冠狀病毒rna相對于dna穩定性差，復制過程中基因組容易出現錯誤，導致基因突變，致使病毒變異。mpro在冠狀病毒中具有保守性高，同源性高等特點，因此，mpro抑制劑具有廣譜抗冠狀病毒活性，且對病毒變異株有效
3、目前國內外已上市五款mpro抑制劑用于sars-cov-2治療，包括擬肽類共價抑制劑和非擬肽類非共價抑制劑，前者主要包括輝瑞開發的奈瑪特韋(ann?intern?med?176,807-816)及國內各大藥企開發的奈瑪特韋類似物：先聲藥業的先諾特韋(wo2023051657a1)、眾生睿創的萊瑞特韋(biorxiv(2023),1-60)和廣生堂的泰阿特韋。然而擬肽類化合物由于酰胺鍵容易經肝酶水解代謝，為減緩代謝，提高血漿暴露量，延長作用時間，需要將其與cyp3a4抑制劑利托那韋合用，利托那韋片可升高經cyp3a4代謝的藥物(氯氮平、洛伐他汀、辛伐他汀、西地那非等)的血漿濃度，導致藥物不良反應發生。同時，奈瑪特韋和利托那韋也是cyp3a4的底物，因此誘導cyp3a4的藥物(苯巴比妥、苯妥英鈉、利福平等)也可能降低其血漿濃度，從而降低抗病毒療效。藥物相互作用很大程度上限制了其用藥人群，增加了有基礎疾病和老年人群的用藥風險。恩賽特韋是由日本鹽野義制藥開發的第一個非共價的、非肽sars-cov-2mpro抑制劑iia期臨床(jrct2031210350)研究顯示，服用5天之后，低劑量組100％的人身上的新冠病毒完全消失。不同于奈瑪特韋主要針對有重癥化風險的輕中癥患者，恩賽特韋是可以面向所有新冠輕中癥患者。恩賽特韋的最大優勢在于擺脫cyp3a4抑制劑的依賴，實現單藥給藥，避免藥物相互作用，有利于患有基礎疾病而長期用藥的患者。但動物實驗顯示，恩賽特韋可能引發胎兒骨骼發育異常，存在致畸風險(https://www.japantimes.co.jp/news/2022/04/13/national/shionogi-covid-pregnancy/)。隨著臨床上抗病毒藥物的大量使用，病毒尤其是從屬于rna病毒的冠狀病毒極易產生耐藥性(adv?2023,9(13),eade8778.)。因此，開發新型結構的mpro抑制劑用于廣譜抗冠狀病毒應用具有重要的臨床價值。
技術實現思路
1、本專利技術目的在于提供一種嘧啶酮類化合物及其用途，以恩賽特韋為先導化合物，設計合成了一系列嘧啶酮類化合物，并測試了化合物的體外抗多種冠狀病毒的活性。本專利技術化合物具有抗多種冠狀病毒的活性，可用于制備抑制sars-cov-2的mpro主蛋白酶的藥物中的用途，以及用于預防、治療或減輕冠狀病毒感染或其同源變異病毒的復制或繁殖及其所產生的細胞病變效應的產品中的用途。
2、為實現上述目的，本專利技術的技術方案如下：
3、一方面，本專利技術提供一種嘧啶酮類化合物或其藥學上可接受的鹽、互變異構體、外消旋體、水合物、溶劑化物或其同位素標記物，包括：
4、
5、其中，
6、為五元雜芳基；
7、每個r1獨立地是h、-f、-cl、-br、-i、-nh2、-cn、-cho、-cooh、烷基-cooh、-so3h、烷基-so3h、硝基、鹵烷基、烷氧基、烷硫基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基或烷基；
8、r2為雜芳基，任選地被相同或不同的取代基r5單取代或多取代；
9、每個r3獨立地是h、烷氧基、芳基、芳基-((c(r4)2)q-、環烷基、雜環基、-((c(r4)2)q-環烷基、烷氧基烷基或烷基；
10、q獨立地選自0、1、2、3、4或5；
11、n獨立地選自0、1、2、3、4或5；
12、p獨立地選自0、1或2；
13、每個r4獨立地是h、-f、-cl、-br、-i、-nh2、-cn、-cho、-cooh、烷基-cooh、-so3h、烷基-so3h、硝基、烷氧基、烷硫基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基或烷基；
14、所述烷基-cooh、烷基-so3h、烷氧基、烷硫基、烷基、-((c(r4)2)q-環烷基、雜環基、環烷基、芳基和雜芳基進一步任選地各自獨立地被相同或不同的取代基r6單取代或多取代；
15、各r5和r6獨立地為氫、-f、-cl、-br、-i、-cn、-cho、-b(oh)2、羥基、-cooh、烷基-cooh、-so3h、烷基-so3h、烷基-c(＝o)-、芳基-c(＝o)-、氨基、硝基、烷氧基、烷硫基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基或烷基中的一個或多個。
16、進一步地，為至少含一個n的五元雜芳基，任選地，任選地被本專利技術所述相同或不同的取代基單取代或多取代。
17、進一步地，為選自中的一個，任選地，任選地被本專利技術所述相同或不同的取代基單取代或多取代。
18、進一步地，r2為c1-12雜芳基，任選地，任選地被本專利技術所述相同或不同的取代基單取代或多取代。進一步地，r2為至少含一個n的c1-12雜芳基。進一步地，所述r2選自中的一個或多個，任選地被本專利技術所述相同或不同的取代基單取代或多取代。進一步地，所述r2選自中的一個或多個，任選地被本專利技術所述相同或不同的取代基單取代或多取代。
19、進一步地，在某些實施例中，當r2選自時，各r5不為氫。
20、進一步地，在某些實施例中，當選自r2選自n為2時；不是
21、進一步地，在某些實施例中，當選自r2選自n為本文檔來自技高網...
【技術保護點】
1.一種嘧啶酮類化合物或其藥學上可接受的鹽、互變異構體、外消旋體、水合物、溶劑化物或其同位素標記物，其結構如下：
2.根據權利要求1所述化合物，其特征在于，為選自中的一個；
3.根據權利要求1所述化合物，其特征在于，每個R3獨立地是H、C1-6烷氧基、C6-12芳基、C6-12芳基-((C(R4)2)q-、C3-12環烷基、C2-12雜環基、-((C(R4)2)q-C3-12環烷基、C1-12烷氧基C1-12烷基或C1-12烷基，任選地被相同或不同的取代基R6單取代或多取代；進一步地，每個R3獨立地是氫、環戊基、環己基、環丙基、環丁基、環戊基-((C(R4)2)q-、環己基-((C(R4)2)q-、環丙基-((C(R4)2)q-、環丁基-((C(R4)2)q-、環氧丁基、環氧戊基、環氧丙基、C1-4烷氧基C1-4烷基、苯基、苯基-((C(R4)2)q-或C1-4烷基中的一個或多個，任選地被相同或不同的取代基R6單取代或多取代。
4.根據權利要求1所述化合物，其特征在于，每個R1獨立地是H、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-CN、-CHO、
5.根據權利要求1所述化合物，其特征在于，每個R4獨立地是H、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-CN、-CHO、-COOH、C1-6烷基-COOH、-SO3H、C1-6烷基-SO3H、硝基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-12環烷基、C4-12雜環烷基、C6-12芳基、C1-12雜芳基或C1-6烷基，任選地被相同或不同的取代基R6單取代或多取代；優選地，每個R4獨立地是氫、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-CHO、-B(OH)2、羥基、-COOH、-SO3H、氨基、硝基、環戊基、環己基、環丙基、環丁基、環氧丁基、環氧戊基、環氧丙基、三氟甲基、甲氧基、苯基、或C1-4烷基中的一個或多個。
6.根據權利要求1所述化合物，其特征在于，各R5和R6獨立地為氫、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-CHO、-B(OH)2、羥基、-COOH、C1-6烷基-COOH、-SO3H、C1-6烷基-SO3H、C1-6烷基-C(＝O)-、芳基-C(＝O)-、氨基、硝基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-12環烷基、C2-12雜環基、C6-12芳基、C1-12雜芳基或C1-12烷基中的一個或多個，優選地，各R5和R6獨立地為氫、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-CHO、-B(OH)2、羥基、-COOH、-SO3H、氨基、硝基、環戊基、環己基、環丙基、環丁基、環氧丁基、環氧戊基、環氧丙基、三氟甲基、甲氧基、苯基、或C1-4烷基中的一個或多個。
7.根據權利要求1所述化合物，其特征在于，選自以下結構之一：
8.根據權利要求1所述化合物，其特征在于，選自以下結構之一：
9.藥物組合物，包含權利要求1～8任一所述化合物和藥學上可接受的載體。
10.一種權利要求1～8任一所述所述化合物或權利要求9所述藥物組合物在制備抑制SARS-Cov-2的Mpro主蛋白酶的藥物中的用途，以及用于預防、治療或減輕冠狀病毒感染或其同源變異病毒的復制或繁殖及其所產生的細胞病變效應的產品中的用途。
...【技術特征摘要】
1.一種嘧啶酮類化合物或其藥學上可接受的鹽、互變異構體、外消旋體、水合物、溶劑化物或其同位素標記物，其結構如下：
2.根據權利要求1所述化合物，其特征在于，為選自中的一個；
3.根據權利要求1所述化合物，其特征在于，每個r3獨立地是h、c1-6烷氧基、c6-12芳基、c6-12芳基-((c(r4)2)q-、c3-12環烷基、c2-12雜環基、-((c(r4)2)q-c3-12環烷基、c1-12烷氧基c1-12烷基或c1-12烷基，任選地被相同或不同的取代基r6單取代或多取代；進一步地，每個r3獨立地是氫、環戊基、環己基、環丙基、環丁基、環戊基-((c(r4)2)q-、環己基-((c(r4)2)q-、環丙基-((c(r4)2)q-、環丁基-((c(r4)2)q-、環氧丁基、環氧戊基、環氧丙基、c1-4烷氧基c1-4烷基、苯基、苯基-((c(r4)2)q-或c1-4烷基中的一個或多個，任選地被相同或不同的取代基r6單取代或多取代。
4.根據權利要求1所述化合物，其特征在于，每個r1獨立地是h、-f、-cl、-br、-i、-nh2、-cn、-cho、-cooh、c1-6烷基-cooh、-so3h、c1-6烷基-so3h、硝基、c1-6鹵烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基、c3-12環烷基、c2-12雜環烷基、c6-12芳基、c1-12雜芳基或c1-6烷基，任選地被相同或不同的取代基r6單取代或多取代；優選地，每個r1獨立地是h、-f、-cl、-br、-i、-nh2、-cn、-cho、-cooh、-cf3或-ch3，任選地被所述相同或不同的取代基r6單取代或多取代。
5.根據權利要求1所述化合物，其特征在于，每個r4獨立地是h、-f、-cl、-br、-i、-nh2、-cn、-cho、-cooh、c1-6烷基-cooh、-so3...
【專利技術屬性】
技術研發人員：周啟璠，李官官，楊斯迪，潘番，方彩鳳，李碩，
申請(專利權)人：深圳安泰維生物醫藥有限公司，
類型：發明
國別省市：
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