【技術實現步驟摘要】
本文提供了(r)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)芐基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯的固體形式。本文還提供了包含此類固體形式的藥物組合物以及用于治療、預防和控制各種病癥的方法。
技術介紹
1、許多化合物能以不同的晶型或多晶型物存在，所述不同的晶型或多晶型物表現出不同的物理、化學和光譜性質。例如，化合物的某些多晶型物可以更容易地溶解在特定溶劑中，可以更容易地流動，或者可以比其它多晶型物更容易壓縮。參見例如，p.dimartino等人，j.thermal?anal.,48:447-458(1997)。就藥物而言，某些固體形式比其它固體形式的生物利用度可能更大，而其它固體形式在某些制造、儲存和生物條件下可能更穩定。
2、在制藥領域中已知化合物的多晶型影響例如化合物的溶解性、穩定性、流動性、易碎性和可壓縮性，以及包含所述化合物的藥物產品的安全性和功效。參見例如，knapman,k.modern?drug?discoveries,2000,53。因此，藥物的新的多晶型物的發現可以提供多種有利方面。
3、藥物化合物的固體形式的鑒定和選擇較為復雜，因為固體形式的變化可能影響多種物理和化學性質，這可在加工、配制、穩定性、生物利用度、儲存、處理(例如，運輸)以及其它重要的藥物特性方面提供益處或缺點。根據產品及其施用模式，有用的藥物固體包括結晶固體和無定形固體。無定形固體的特征是缺乏長程結構有序，而結晶固體的特征是結構周期性。所需的藥物固體種類取決于具體應用；無定形固體有時是基于例如增強的溶出特性來選擇的，而
4、發現多晶型物的重要性通過ritonavirtm(一種被制成軟膠囊的hiv蛋白酶抑制劑)的案例得到了強調。在產品上市約兩年后，制劑中一種新的、溶解度較低的多晶型物的意外沉淀使得該產品不得不退出市場，直至開發出更一致的制劑(參見s.r.chemburkar等人，org.process?res.dev.,(2000)4:413-417)。
5、值得注意的是，不可能事先預測一種化合物的結晶型式是否存在，更不用說如何成功地制備它們了(參見例如，braga和grepioni,2005,“making?crystals?fromcrystals:a?green?route?to?crystal?engineering?and?polymorphism,”chem.commun.:3635-3645(關于晶體工程，如果指令不是非常精確以及/或者如果其它外部因素影響該工藝，結果可能是不可預測的)；jones等人，2006,pharmaceutical?cocrystals:an?emergingapproach?to?physical?property?enhancement,”mrs?bulletin?31:875-879(目前，即使是最簡單的分子，一般也不可能通過計算預測可觀察到的多晶型物的數量)；price,2004,“the?computational?prediction?of?pharmaceutical?crystal?structures?andpolymorphism,”advanced?drug?delivery?reviews56:301-319(“price”)；和bernstein,2004,“crystal?structure?prediction?and?polymorphism,”aca?transactions?39:14-23(在人們能夠以任何程度的信心陳述預測晶體結構的能力之前，仍然需要學習和做大量的工作，更不用說多晶型了)。
6、各種可能的固體形式為給定的藥物化合物創造了潛在的物理和化學性質的多樣性。固體形式的發現和選擇對于開發有效、穩定和可銷售的藥物產品非常重要。
7、(r)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)芐基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲?；拎?3-基酯是作為雙重magl和faah抑制劑的化合物，可用于治療各種病癥。
8、(r)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)芐基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲?；拎?3-基酯的合成在2018年3月12日提交的pct/us2018/022049中已有描述。
9、本文描述了(r)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)芐基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲?；拎?3-基酯的新型晶型。(r)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)芐基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲?；拎?3-基酯的新的多晶型可進一步開發用于治療各種疾病的制劑，并可產生許多制劑、制造和治療益處。
技術實現思路
1、本文提供了(r)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)芐基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯的晶型。本文還提供了包含(r)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)芐基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲?；拎?3-基酯的晶型的藥物組合物。本文還提供了治療或預防多種疾病和病癥的方法，其包括向患者施用治療有效量的(r)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)芐基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲?；拎?3-基酯的晶型。
2、本文還提供了制備、分離和表征結晶(r)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)芐基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲?；拎?3-基酯的方法。
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1.(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)芐基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲?；拎?3-基酯的晶型A。
2.如權利要求1所述的晶型A，所述晶型A的X射線粉末衍射譜圖包括在18.1、20.1和22.3度2θ±0.2度2θ處的峰。
3.如權利要求2所述的晶型A，其中所述X射線粉末衍射譜圖還包括在9.9、19.9和24.7度2θ±0.2度2θ處的峰。
4.如權利要求1-3中任一項所述的晶型A，所述晶型A的X射線粉末衍射譜圖對應于圖1中描繪的代表性X射線粉末衍射譜圖。
5.如權利要求1-4中任一項所述的晶型A，所述晶型A的差示掃描量熱法熱譜圖包括在約113℃下的最大吸熱。
6.如權利要求1-5中任一項所述的晶型A，所述晶型A的差示掃描量熱法熱譜圖對應于圖2中描繪的代表性差示掃描量熱法熱譜圖。
7.如權利要求1-6中任一項所述的晶型A，所述晶型A的熱重分析熱譜圖包括在從約30℃加熱至約150℃時小于約0.1％的重量損失。
8.如權利要求1-7中任一項所述的晶型A，所述晶型A的熱重分析熱譜圖對應于圖2中描繪
9.如權利要求1-8中任一項所述的晶型A，所述晶型A基本上是物理純的。
10.如權利要求1-9中任一項所述的晶型A，所述晶型A基本上是化學純的。
11.一種藥物組合物，其包含權利要求1-10中任一項所述的晶型A。
12.(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)芐基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯的晶型B。
13.如權利要求12所述的晶型B，所述晶型B的X射線粉末衍射譜圖包括在16.2、18.2和19.2度2θ±0.2度2θ處的峰。
14.如權利要求13所述的晶型B，其中所述X射線粉末衍射譜圖還包括在15.1、18.7和20.1度2θ±0.2度2θ處的峰。
15.如權利要求12-14中任一項所述的晶型B，所述晶型B的X射線粉末衍射譜圖對應于圖7中描繪的代表性X射線粉末衍射譜圖。
16.如權利要求12-15中任一項所述的晶型B，所述晶型B的差示掃描量熱法熱譜圖包括在約95℃下的最大吸熱。
17.如權利要求12-16中任一項所述的晶型B，所述晶型B的差示掃描量熱法熱譜圖對應于圖8中描繪的代表性差示掃描量熱法熱譜圖。
18.如權利要求12-17中任一項所述的晶型B，所述晶型B的熱重分析熱譜圖包括在從約30℃加熱至約150℃時小于約1.0％的重量損失。
19.如權利要求12-18中任一項所述的晶型B，所述晶型B的熱重分析熱譜圖對應于圖8中描繪的代表性熱重分析熱譜圖。
20.如權利要求12-19中任一項所述的晶型B，所述晶型B基本上是物理純的。
21.如權利要求12-20中任一項所述的晶型B，所述晶型B基本上是化學純的。
22.一種藥物組合物，其包含權利要求12-21中任一項所述的晶型B。
23.(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)芐基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲?；拎?3-基酯的晶型C。
24.如權利要求23所述的晶型C，所述晶型C的X射線粉末衍射譜圖包括在18.0、20.0和21.0度2θ±0.2度2θ處的峰。
25.如權利要求24所述的晶型C，其中所述X射線粉末衍射譜圖還包括在12.3、16.8和25.5度2θ±0.2度2θ處的峰。
26.如權利要求23-25中任一項所述的晶型C，所述晶型C的X射線粉末衍射譜圖對應于圖9中描繪的代表性X射線粉末衍射譜圖。
27.如權利要求23-26中任一項所述的晶型C，所述晶型C的差示掃描量熱法熱譜圖包括在約99℃下的最大吸熱。
28.如權利要求23-27中任一項所述的晶型C，所述晶型C的差示掃描量熱法熱譜圖對應于圖10中描繪的代表性差示掃描量熱法熱譜圖。
29.如權利要求23-28中任一項所述的晶型C，所述晶型C的熱重分析熱譜圖包括在從約30℃加熱至約150℃時小于約1.0％的重量損失。
30.如權利要求23-29中任一項所述的晶型C，所述晶型C的熱重分析熱譜圖對應于圖10中描繪的代表性熱重分析熱譜圖。
31.如權利要求23-30中任一項所述的晶型C，其基本上是物理純的。
32.如權利要求23-31中任一項所述的晶型C，其基本上是化學純的。
33.一種藥物組合物，其包含權利要求23-32中任一項所述的晶型C。
34.(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)芐基)哌...
【技術特征摘要】
1.(r)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)芐基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲?；拎?3-基酯的晶型a。
2.如權利要求1所述的晶型a，所述晶型a的x射線粉末衍射譜圖包括在18.1、20.1和22.3度2θ±0.2度2θ處的峰。
3.如權利要求2所述的晶型a，其中所述x射線粉末衍射譜圖還包括在9.9、19.9和24.7度2θ±0.2度2θ處的峰。
4.如權利要求1-3中任一項所述的晶型a，所述晶型a的x射線粉末衍射譜圖對應于圖1中描繪的代表性x射線粉末衍射譜圖。
5.如權利要求1-4中任一項所述的晶型a，所述晶型a的差示掃描量熱法熱譜圖包括在約113℃下的最大吸熱。
6.如權利要求1-5中任一項所述的晶型a，所述晶型a的差示掃描量熱法熱譜圖對應于圖2中描繪的代表性差示掃描量熱法熱譜圖。
7.如權利要求1-6中任一項所述的晶型a，所述晶型a的熱重分析熱譜圖包括在從約30℃加熱至約150℃時小于約0.1％的重量損失。
8.如權利要求1-7中任一項所述的晶型a，所述晶型a的熱重分析熱譜圖對應于圖2中描繪的代表性熱重分析熱譜圖。
9.如權利要求1-8中任一項所述的晶型a，所述晶型a基本上是物理純的。
10.如權利要求1-9中任一項所述的晶型a，所述晶型a基本上是化學純的。
11.一種藥物組合物，其包含權利要求1-10中任一項所述的晶型a。
12.(r)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)芐基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲?；拎?3-基酯的晶型b。
13.如權利要求12所述的晶型b，所述晶型b的x射線粉末衍射譜圖包括在16.2、18.2和19.2度2θ±0.2度2θ處的峰。
14.如權利要求13所述的晶型b，其中所述x射線粉末衍射譜圖還包括在15.1、18.7和20.1度2θ±0.2度2θ處的峰。
15.如權利要求12-14中任一項所述的晶型b，所述晶型b的x射線粉末衍射譜圖對應于圖7中描繪的代表性x射線粉末衍射譜圖。
16.如權利要求12-15中任一項所述的晶型b，所述晶型b的差示掃描量熱法熱譜圖包括在約95℃下的最大吸熱。
17.如權利要求12-16中任一項所述的晶型b，所述晶型b的差示掃描量熱法熱譜圖對應于圖8中描繪的代表性差示掃描量熱法熱譜圖。
18.如權利要求12-17中任一項所述的晶型b，所述晶型b的熱重分析熱譜圖包括在從約30℃加熱至約150℃時小于約1.0％的重量損失。
19.如權利要求12-18中任一項所述的晶型b，所述晶型b的熱重分析熱譜圖對應于圖8中描繪的代表性熱重分析熱譜圖。
20.如權利要求12-19中任一項所述的晶型b，所述晶型b基本上是物理純的。
21.如權利要求12-20中任一項所述的晶型b，所述晶型b基本上是化學純的。
22.一種藥物組合物，其包含權利要求12-21中任一項所述的晶型b。
23.(r)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)芐基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲?；拎?3-基酯的晶型c。
24.如權利要求23所述的晶型c，所述晶型c的x射線粉末衍射譜圖包括在18.0、20.0和21.0度2θ±0.2度2θ處的峰。
25.如權利要求24所述的晶型c，其中所述x射線粉末衍射譜圖還包括在12.3、16.8和25.5度2θ±0.2度2θ處的峰。
26.如權利要求23-25中任一項所述的晶型c，所述晶型c的x射線粉末衍射譜圖對應于圖9中描繪的代表性x射線粉末衍射譜圖。
27.如權利要求23-26中任一項所述的晶型c，所述晶型c的差示掃描量熱法熱譜圖包括在約99℃下的最大吸熱。
28.如權利要求23-27中任一項所述的晶型c，所述晶型c的差示掃描量熱法熱譜圖對應于圖10中描繪的代表性差示掃描量熱法熱譜圖。
29.如權利要求23-28中任一項所述的晶型c，所述晶型c的熱重分析熱譜圖包括在從約30℃加熱至約150℃時小于約1.0％的重量損失。
30.如權利要求23-29中任一項所述的晶型c，所述晶型c的熱重分析熱譜圖對應于...
【專利技術屬性】
技術研發人員：黃亷豐，南?！むu，尼科爾·蘇珊娜·懷特，徐軍，張群，
申請(專利權)人：細胞基因公司，
類型：發明
國別省市：
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