【技術實現步驟摘要】
本申請涉及生物醫藥領域，具體的涉及一種化合物的晶型及其制備方法和用途。
技術介紹
1、利福霉素是具有潛在的抗微生物活性的天然產物。天然來源的利福霉素(例如利福霉素b、利福霉素o、利福霉素r、利福霉素u、利福霉素s、利福霉素sv和利福霉素y(brufani,m.，cerrini,s.，fedeli,w.，vaciago,a.j.mol.biol.1974，87，409-435))，其治療應用是受限制的，如較差的藥物代謝動力學、低口服生物利用度、抗革蘭氏陰性病原體的弱活性和感染組織中的低分布。現有技術通過化學修飾產生了各種半合成的、具有改進的抗菌譜和藥理學性質的利福霉素衍生物。在這些半合成的化合物中，例如利福平和利福布汀已經開發成治療藥，當前用于治療結核病和其他微生物感染(farr，b.μ.rifamycins,inprinciples?and?practice?ofinfectious?diseases；mandell,g.l.,bennett,j.ε.,dolin,r.,eds.；churchhi?11livingstone?philadelphia；第348-361頁)。再例如tnp-2198是一種雙靶向的利福霉素-硝基咪唑共軛物，其對微需氧和厭氧細菌病原體具有強效活性，并且針對對利福霉素和硝基咪唑都有抗性的菌株表現出良好活性。然而，這一類具有抗菌活性的創新藥物分子在開發和應用過程中，往往受其游離形式的高相對分子質量、高脂溶性、低水溶性和吸濕性等物理化學性質以及生物利用度和穩定性(化學穩定性、熱穩定性、熔點、晶型穩定性)的影響
技術實現思路
1、本專利技術申請為了克服所述現有技術的不足，提供一種穩定性更好、溶解度可滿足藥用要求的式(i)所示的鹽晶型(tnp-2198的鹽晶型)，以及所述鹽晶型的制備方法和用途。
2、一方面，本申請提供晶型i，其通過式(i)所示的三苯基乙酸鹽結晶形成：
3、
4、所述晶型i的x射線粉末衍射在衍射角2θ值為6.11±0.2°、9.93±0.2°、11.49±0.2°、14.41±0.2°、16.15±0.2°和18.86±0.2°處有特征峰。
5、在一些實施方案中，所述晶型i的x射線粉末衍射在衍射角2θ值為12.46±0.2°、14.89±0.2°、16.81±0.2°、19.31±0.2°、20.34±0.2°和24.35±0.2°的一處或多處有特征峰。
6、在一些實施方案中，所述晶型i的x射線粉末衍射在衍射角2θ值為12.46±0.2°、14.89±0.2°、16.81±0.2°、19.31±0.2°、20.34±0.2°和24.35±0.2°處有特征峰。
7、在一些實施方案中，所述晶型i的x射線粉末衍射圖基本上與圖1一致。
8、在一些實施方案中，所述的晶型i為無水物。
9、在一些實施方案中，所述晶型i的差示掃描量熱曲線在174.2℃處具有吸熱峰。
10、在一些實施方案中，所述晶型i的差示掃描量熱法圖基本上與圖2b一致。
11、另一方面，本申請提供晶型ii，其通過式(i)所示的單三苯基乙酸鹽結晶形成，所述晶型ii的x射線粉末衍射在衍射角2θ值為11.37±0.2°、12.06±0.2°、16.10±0.2°、18.14±0.2°、19.80±0.2°和24.36±0.2°處有特征峰。
12、在一些實施方案中，所述晶型ii的x射線粉末衍射在衍射角2θ值為4.83±0.2°、5.61±0.2°、6.85±0.2°、8.51±0.2°、10.16±0.2°、14.54±0.2°和17.01±0.2°的一處或多處有特征峰。
13、在一些實施方案中，所述晶型ii的x射線粉末衍射在衍射角2θ值為4.83±0.2°、5.61±0.2°、6.85±0.2°、8.51±0.2°、10.16±0.2°、14.54±0.2°和17.01±0.2°處有特征峰。
14、在一些實施方案中，所述晶型ii的x射線粉末衍射圖基本上與圖3一致。
15、在一些實施方案中，所述晶型ii的制備方法包含使式(i)所示的單三苯基乙酸鹽在mtbe溶劑中析晶形成所述晶型ii。
16、在一些實施方案中，所述晶型ii的差示掃描量熱曲線在61.9℃，146.8℃，184.6℃處具有吸熱峰。
17、在一些實施方案中，所述晶型ii的差示掃描量熱法圖基本上與圖4b一致。
18、另一方面，本申請提供晶型iii，其通過式(i)所示的單三苯基乙酸鹽結晶形成，所述晶型iii的x射線粉末衍射在衍射角2θ值為9.57±0.2°、11.49±0.2°、12.14±0.2°、16.18±0.2°、18.26±0.2°、19.61±0.2°和19.92±0.2°處有特征峰。
19、在一些實施方案中，所述晶型iii的x射線粉末衍射在衍射角2θ值為4.10±0.2°、5.00±0.2°、5.76±0.2°、19.15±0.2°、20.81±0.2°、21.60±0.2°和24.52±0.2°的一處或多處有特征峰。
20、在一些實施方案中，所述晶型iii的x射線粉末衍射在衍射角2θ值為4.10±0.2°、5.00±0.2°、5.76±0.2°、19.15±0.2°、20.81±0.2°、21.60±0.2°和24.52±0.2°處有特征峰。
21、在一些實施方案中，所述晶型iii的x射線粉末衍射圖基本上與圖5一致。
22、在一些實施方案中，所述晶型iii的制備方法包含使式(i)所示的單三苯基乙酸鹽在2-甲基四氫呋喃與正庚烷混合的溶劑中析晶形成所述晶型iii。
23、在一些實施方案中，所述晶型iii的差示掃描量熱曲線在64.7℃，142.8℃,159.4℃，177.0℃處具有吸熱峰。
24、在一些實施方案中，所述晶型iii的差示掃描量熱法圖基本上與圖6b一致。
25、另一方面，本申請提供晶型iv，其通過式(i)所示的單三苯基乙酸鹽結晶形成，所述晶型iv的x射線粉末衍射在衍射角2θ值為10.64±0.2°、11.54±0.2°、14.64±0.2°、16.06±0.2°、18.08±0.2°和23.89±0.2°處有特征峰。
26、在一些實施方案中，所述晶型iv的x射線粉末衍射在衍射角2θ值為4.85±0.2°、7.21±0.2°、18.82±0.2°、20.09±0.2°、24.26±0.2°和30.24±0.2°的一處或多處有特征峰。
27、在一些實施方案中，所述晶型iv的x射線粉末衍射在衍射角2θ值為4.85±0.2°、7.21±0.2°、18.82±0.2°、20.09±0.2°、24.26±0.2°和30.24±0.2°處有特征峰本文檔來自技高網...
【技術保護點】
1.晶型I，其通過式(I)所示的三苯基乙酸鹽結晶形成：
2.根據權利要求1所述的晶型I，其X射線粉末衍射在衍射角2θ值為12.46±0.2°、14.89±0.2°、16.81±0.2°、19.31±0.2°、20.34±0.2°和24.35±0.2°的一處或多處有特征峰。
3.根據權利要求1-2中任一項所述的晶型I，其X射線粉末衍射在衍射角2θ值為12.46±0.2°、
4.根據權利要求1-3中任一項所述的晶型I，其X射線粉末衍射圖基本上與圖1一致。
5.根據權利要求1-4中任一項所述的晶型I，其為無水物。
6.根據權利要求1-5中任一項所述的晶型I，其差示掃描量熱曲線在174.2℃處具有吸熱峰。
7.根據權利要求1-6中任一項所述的晶型I，其差示掃描量熱法圖基本上與圖2B一致。
8.晶型II，其通過式(I)所示的單三苯基乙酸鹽結晶形成，所述晶型II的X射線粉末衍射在衍射角2θ值為11.37±0.2°、12.06±0.2°、16.10±0.2°、18.14±0.2°、19.80±0.2°和24.3
9.根據權利要求8所述的晶型II，其X射線粉末衍射在衍射角2θ值為4.83±0.2°、5.61±0.2°、
10.根據權利要求8-9中任一項所述的晶型II，其X射線粉末衍射在衍射角2θ值為4.83±0.2°、
11.根據權利要求8-10中任一項所述的晶型II，其X射線粉末衍射圖基本上與圖3一致。
12.根據權利要求8-11中任一項所述的晶型II，其制備方法包含使式(I)所示的單三苯基乙酸鹽在MTBE溶劑中析晶形成所述晶型II。
13.根據權利要求8-12中任一項所述的晶型II，其差示掃描量熱曲線在61.9℃，146.8℃，184.6℃處具有吸熱峰。
14.根據權利要求8-13中任一項所述的晶型II，其差示掃描量熱法圖基本上與圖4B一致。
15.晶型III，其通過式(I)所示的單三苯基乙酸鹽結晶形成，所述晶型III的X射線粉末衍射在衍射角2θ值為9.57±0.2°、11.49±0.2°、12.14±0.2°、16.18±0.2°、18.26±0.2°、19.61±0.2°和19.92±0.2°處有特征峰。
16.根據權利要求15所述的晶型III，其X射線粉末衍射在衍射角2θ值為4.10±0.2°、5.00±0.2°、5.76±0.2°、19.15±0.2°、20.81±0.2°、21.60±0.2°和24.52±0.2°的一處或多處有特征峰。
17.根據權利要求15-16中任一項所述的晶型III，其X射線粉末衍射在衍射角2θ值為4.10±0.2°、5.00±0.2°、5.76±0.2°、19.15±0.2°、20.81±0.2°、21.60±0.2°和24.52±0.2°處有特征峰。
18.根據權利要求15-17中任一項所述的晶型III，其X射線粉末衍射圖基本上與圖5一致。
19.根據權利要求15-18中任一項所述的晶型III，其制備方法包含使式(I)所示的單三苯基乙酸鹽在2-甲基四氫呋喃與正庚烷混合的溶劑中析晶形成所述晶型III。
20.根據權利要求15-19中任一項所述的晶型III，其差示掃描量熱曲線在64.7℃，142.8℃,159.4℃，177.0℃處具有吸熱峰。
21.根據權利要求15-20中任一項所述的晶型III，其差示掃描量熱法圖基本上與圖6B一致。
22.晶型IV，其通過式(I)所示的單三苯基乙酸鹽結晶形成，所述晶型IV的X射線粉末衍射在衍射角2θ值為10.64±0.2°、11.54±0.2°、14.64±0.2°、16.06±0.2°、18.08±0.2°和23.89±0.2°處有特征峰。
23.根據權利要求22所述的晶型IV，其X射線粉末衍射在衍射角2θ值為4.85±0.2°、7.21±0.2°、18.82±0.2°、20.09±0.2°、24.26±0.2°和30.24±0.2°的一處或多處有特征峰。
24.根據權利要求22-23中任一項所述的晶型IV，其X射線粉末衍射在衍射角2θ值為4.85±0.2°、7.21±0.2°、18.82±0.2°、20.09±0.2°、24.26±0.2°和30.24±0.2°處有特征峰。
25.根據權利要求22-24中任一項所述的晶型IV，其X射線粉末衍射圖基本上與圖7一致。
26.根據權利要求22-25中任一項所述的晶型IV，其制備方法包含使權利要求15...
【技術特征摘要】
1.晶型i，其通過式(i)所示的三苯基乙酸鹽結晶形成：
2.根據權利要求1所述的晶型i，其x射線粉末衍射在衍射角2θ值為12.46±0.2°、14.89±0.2°、16.81±0.2°、19.31±0.2°、20.34±0.2°和24.35±0.2°的一處或多處有特征峰。
3.根據權利要求1-2中任一項所述的晶型i，其x射線粉末衍射在衍射角2θ值為12.46±0.2°、
4.根據權利要求1-3中任一項所述的晶型i，其x射線粉末衍射圖基本上與圖1一致。
5.根據權利要求1-4中任一項所述的晶型i，其為無水物。
6.根據權利要求1-5中任一項所述的晶型i，其差示掃描量熱曲線在174.2℃處具有吸熱峰。
7.根據權利要求1-6中任一項所述的晶型i，其差示掃描量熱法圖基本上與圖2b一致。
8.晶型ii，其通過式(i)所示的單三苯基乙酸鹽結晶形成，所述晶型ii的x射線粉末衍射在衍射角2θ值為11.37±0.2°、12.06±0.2°、16.10±0.2°、18.14±0.2°、19.80±0.2°和24.36±0.2°處有特征峰。
9.根據權利要求8所述的晶型ii，其x射線粉末衍射在衍射角2θ值為4.83±0.2°、5.61±0.2°、
10.根據權利要求8-9中任一項所述的晶型ii，其x射線粉末衍射在衍射角2θ值為4.83±0.2°、
11.根據權利要求8-10中任一項所述的晶型ii，其x射線粉末衍射圖基本上與圖3一致。
12.根據權利要求8-11中任一項所述的晶型ii，其制備方法包含使式(i)所示的單三苯基乙酸鹽在mtbe溶劑中析晶形成所述晶型ii。
13.根據權利要求8-12中任一項所述的晶型ii，其差示掃描量熱曲線在61.9℃，146.8℃，184.6℃處具有吸熱峰。
14.根據權利要求8-13中任一項所述的晶型ii，其差示掃描量熱法圖基本上與圖4b一致。
15.晶型iii，其通過式(i)所示的單三苯基乙酸鹽結晶形成，所述晶型iii的x射線粉末衍射在衍射角2θ值為9.57±0.2°、11.49±0.2°、12.14±0.2°、16.18±0.2°、18.26±0.2°、19.61±0.2°和19.92±0.2°處有特征峰。
16.根據權利要求15所述的晶型iii，其x射線粉末衍射在衍射角2θ值為4.10±0.2°、5.00±0.2°、5.76±0.2°、19.15±0.2°、20.81±0.2°、21.60±0.2°和24.52±0.2°的一處或多處有特征峰。
17.根據權利要求15-16中任一項所述的晶型iii，其x射線粉末衍射在衍射角2θ值為4.10±0.2°、5.00±0.2°、5.76±0.2°、19.15±0.2°、20.81±0.2°、21.60±0.2°和24.52±0.2°處有特征峰。
18.根據權利要求15-17中任一項所述的晶型iii，其x射線粉末衍射圖基本上與圖5一致。
19.根據權利要求15-18中任一項所述的晶型iii，其制備方法包含使式(i)所示的單三苯基乙酸鹽在2-甲基四氫呋喃與正庚烷混合的溶劑中析晶形成所述晶型iii。
20.根據權利要求15-19中任一項所述的晶型iii，其差示掃描量熱曲線在64.7℃，142.8℃,159.4℃，177.0℃處具有吸熱峰。
21.根據權利要求15-20中任一項所述的晶型iii，其差示掃描量熱法圖基本上與圖6b一致。
22.晶型iv，其通過式(i)所示的單三苯基乙酸鹽結晶形成，所述晶型iv的x射線粉末衍射在衍射角2θ值為10.64±0.2°、11.54±0.2°、14.64±0.2°、16.06±0.2°、18.08±0.2°和23.89±0.2°處有特征峰。
23.根據權利要求22所述的晶型iv，其x射線粉末衍射在衍射角2θ值為4.85±0.2°、7.21±0.2°、18.82±0.2°、20.09±0.2°、24.26±0.2°和30.24±0.2°的一處或多處有特征峰。
24.根據權利要求22-23中任一項所述的晶型iv，其x射線粉末衍射在衍射角2θ值為4.85±0.2°、7.21±0.2°、18.82±0.2°、2...
【專利技術屬性】
技術研發人員：吳澤欽，姚汶輝，劉宇，張玲，馬振坤，
申請(專利權)人：丹諾醫藥蘇州有限公司，
類型：發明
國別省市：
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