【技術實現步驟摘要】
本專利技術屬于高分子化學和生物醫藥，具體涉及一種刷狀高分子藥物遞送系統及其制備方法和應用。
技術介紹
1、藥物研發是一個周期長、耗資大的過程，目前許多藥物和活性藥用成分（activepharmaceutical?ingredient,?api）都存在水溶性差、毒副作用大、無靶向性以及藥效動力學障礙等問題，比如已經批準上市的抗腫瘤藥物：阿霉素（doxorubicin,?dox）、吉西他濱（gemcitabine,?gem）、一甲基澳瑞他汀e（monomethyl?auristatin?e,?mmae）、洛莫司汀（lomustine）、5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil）、紫杉醇（paclitaxel）等。為了解決上述技術問題，傳統方法通常對藥物進行衍生化修飾并做成制劑，但是衍生化涉及到官能團修飾位點的選擇及可控釋放等問題，還需要針對具體原料藥的性質設計特定的制劑工藝，過程繁瑣且復雜。
2、為了提高藥物的靶向性，降低藥物毒副作用，提升治療效果，抗體偶聯藥物（antibody-drug?conjugate,?adc）應運而生，抗體偶聯藥物是利用抗體的特異性結合實現藥物的靶向可控釋放，截止到目前已有14款adc藥物獲批上市，這些adc藥物中的活性成分大多為已經上市的化療藥物，如mmae、卡奇霉素（calicheamicins,?clm）、dx-8951衍生物（dxd）及7-乙基-10-羥基喜樹堿（sn-38）等。但是這些adc藥物仍存在價格高昂、有效載荷不足、脫靶毒性等問題。因此，需要發展一種通用的藥物遞送系統以解決
3、公開號為cn104231155a的中國專利文獻公開了膽固醇修飾兩親性ph響應刷狀共聚物和制備及其膠束，該專利技術的共聚物以親水嵌段甲基丙烯酸羥乙酯、疏水膽固醇及ph響應嵌段甲基丙烯酸 n, n-二乙氨基乙酯無規共聚，進而與親水嵌段聚乙二醇甲基丙烯酸酯組合得到，溶于溶劑，得到內層為膽固醇修飾的疏水鏈段、中間層為ph響應鏈段、外殼為親水鏈段的納米級膠束系統，可用于裝載水難溶性藥物，更有效的控制藥物釋放。但是該專利技術涉及到的膠束高分子存在主鏈不可降解，易在體內富集造成毒副作用的問題；而且采用銅鹽催化的atrp聚合高分子會有微量銅鹽殘余，目前尚無技術能夠完全去除，殘余銅鹽具有一定的細胞毒性。
4、公開號為cn114870014a的中國專利文獻公開了一種多功能抗腫瘤高分子藥物及其制備方法和用途，該高分子藥物由水溶性刷狀結構共軛高分子在水溶液中組裝而成，水溶性刷狀結構共軛高分子以聚苯并噻二唑-芴為共軛主鏈、酰胺-胺型樹枝狀分子為側鏈，且高分子表面修飾有一氧化碳供體corm-401和聚乙二醇，其可以在近紅外光照射下產生ⅰ和ⅱ型光動力，實現對腫瘤的光動力治療，還可以釋放一氧化碳，實現對腫瘤的氣體治療。但是該專利技術涉及到的共軛高分子主鏈仍存在難以降解的問題。
技術實現思路
1、針對現有技術中，多數活性藥用成分api存在水溶性差、毒副作用大、缺乏靶向性及藥代動力學差等問題，本專利技術提供了一種刷狀高分子藥物遞送系統，適用于多種藥物的遞送。
2、具體采用的技術方案如下：
3、一種刷狀高分子藥物遞送系統，由聚雙硫主鏈、氨基酸修飾的小分子藥物和聚甜菜堿高分子發生點擊反應或環加成反應得到；
4、所述的聚雙硫主鏈的結構式為：
5、；
6、其中，x為1-500的整數，進一步優選為30-200的整數；y為1-2000的整數，進一步為50-500的整數；z為1-1000的整數，進一步為1-10的整數；r2為猝滅劑殘基，r3選自以下任意一種結構式，表示連接位置；
7、；
8、r1和r3相同、或者為甲基或甲氧基；
9、氨基酸修飾的小分子藥物的結構式為：
10、；
11、其中，a為小分子藥物殘基；r4為能夠與r1或r3發生點擊反應或環加成反應的官能團，選自以下結構式中的任意一種，表示連接位置；
12、；
13、聚甜菜堿基化合物的結構式為：
14、；
15、其中，b為鏈轉移試劑（raft試劑）殘基；r5為能夠與r1或r3發生點擊反應或環加成反應的官能團，選自以下結構式中的任意一種，表示連接位置；
16、；
17、r6為具有生物功能的官能團的殘基，包括葉酸殘基、多氟烷烴殘基、馬來酸殘基、膽固醇殘基；m、n分別表示對應鏈段的平均聚合度，m為1-100的整數，n為0-100的自然數；當n=0時，為沒有生物功能官能團的聚甜菜堿高分子；當n為1-100的整數時，為含有生物功能官能團的聚甜菜堿高分子。
18、當聚甜菜堿高分子中含有生物功能官能團時，有利于提高刷狀高分子藥物遞送系統的組織滲透能力或靶向性，疾病治療效果更好。
19、優選的，聚甜菜堿高分子的結構式為：
20、；
21、其中，m為1-100的整數，n為1-10的整數。
22、本專利技術對藥物遞送系統進行結構設計，通過聚雙硫主鏈、氨基酸修飾的小分子藥物和聚甜菜堿高分子之間的反應以及形成的刷狀結構，降低了藥物的毒性、增強了藥物的靶向性、提升藥代動力學，解決了某些小分子藥物水溶性差等問題，且根據搭載的小分子藥物種類和數量的不同，可用于腫瘤、心血管疾病、神經性疾病、致病菌或病毒侵染的治療或疫苗的研發中。
23、優選的，小分子藥物的分子量為1-8000?da，包括抗腫瘤小分子藥物一甲基澳瑞他汀e、阿霉素、吉西他濱等。
24、優選的，聚雙硫主鏈、氨基酸修飾的小分子藥物和聚甜菜堿高分子發生點擊反應或環加成反應時，摩爾比為1：0.01-1000：0.01-2000，進一步優選為1：0.01-1000：0.01-1000，更進一步優選為1：0.1-100：0.1-100。
25、本專利技術還提供了所述的刷狀高分子藥物遞送系統的制備方法，包括:在有機溶劑體系中，聚雙硫主鏈和一種或多種氨基酸修飾的小分子藥物先發生點擊反應或環加成反應后，再加入聚甜菜堿高分子發生點擊反應或環加成反應，制備得到所述的刷狀高分子藥物遞送系統；當發生點擊反應時，反應條件為0-60℃，2-48?h；當發生環加成反應時，反應條件為25-100?℃，1-72?h。
26、進一步的，當發生有銅催化的點擊反應時，使用亞銅鹽或銅鹽-抗壞血酸鈉催化。
27、所述的聚雙硫主鏈的合成方法為：在第一促進劑和第一催化劑的作用下，利用硫辛酸和含羥基、r3基團的第一化合物在有機溶劑中發生脫水縮合反應，制備得到第一中間體；無氧環境中，第二促進劑和含巰基、r1基團的聚乙二醇反應生成含巰基引發劑，在該引發劑的作用下，第一中間體發生開環聚合，再加入猝滅劑，反應結束后經后處理制備得到聚雙硫主鏈。
28、優選的，所述的第一促進劑為 本文檔來自技高網...
【技術保護點】
1.一種刷狀高分子藥物遞送系統，其特征在于，由聚雙硫主鏈、氨基酸修飾的小分子藥物和聚甜菜堿高分子發生點擊反應或環加成反應得到；
2.根據權利要求1所述的刷狀高分子藥物遞送系統，其特征在于，聚甜菜堿高分子的結構式為：
3.根據權利要求1所述的刷狀高分子藥物遞送系統，其特征在于，聚雙硫主鏈、氨基酸修飾的小分子藥物和聚甜菜堿高分子的摩爾比為1：0.01-1000：0.01-2000。
4.根據權利要求1-3任一所述的刷狀高分子藥物遞送系統的制備方法，其特征在于，在有機溶劑體系中，聚雙硫主鏈和一種或多種氨基酸修飾的小分子藥物先發生點擊反應或環加成反應后，再加入聚甜菜堿高分子發生點擊反應或環加成反應，制備得到所述的刷狀高分子藥物遞送系統；當發生點擊反應時，反應條件為0-60?℃，2-48?h；當發生環加成反應時，反應條件為25-100?℃，1-72?h。
5.根據權利要求4所述的刷狀高分子藥物遞送系統的制備方法，其特征在于，所述的聚雙硫主鏈的合成方法為：在第一促進劑和第一催化劑的作用下，利用硫辛酸和含羥基、R3基團的第一化合物在有機溶劑中發生
6.根據權利要求4所述的刷狀高分子藥物遞送系統的制備方法，其特征在于，所述的氨基酸修飾的小分子藥物的制備方法為：在有機溶劑中，小分子藥物和被保護的氨基酸發生親核取代反應，再加入堿性物質脫除保護基，得到小分子藥物-氨基酸偶聯物；小分子藥物-氨基酸偶聯物和含R4基團的活化酯發生親核取代反應，制備得到氨基酸修飾的小分子藥物。
7.根據權利要求4所述的刷狀高分子藥物遞送系統的制備方法，其特征在于，所述的聚甜菜堿高分子的制備方法為：利用鏈轉移試劑、偶氮二異丁腈引發劑、甜菜堿單體反應得到第二中間體，或者利用鏈轉移試劑、偶氮二異丁腈引發劑、含R6基團的功能單體、甜菜堿單體反應得到第二中間體；第二中間體經過正丙胺脫除硫代羰基后，和含R5基團的甲基丙烯酸酯化合物發生加成反應，制備得到所述的聚甜菜堿高分子。
8.根據權利要求1-3任一所述的刷狀高分子藥物遞送系統在藥物遞送領域中的應用。
9.根據權利要求1-3任一所述的刷狀高分子藥物遞送系統在制備疾病治療產品中的應用。
10.根據權利要求1-3任一所述的刷狀高分子藥物遞送系統在制備疾病預防產品中的應用。
...【技術特征摘要】
1.一種刷狀高分子藥物遞送系統，其特征在于，由聚雙硫主鏈、氨基酸修飾的小分子藥物和聚甜菜堿高分子發生點擊反應或環加成反應得到；
2.根據權利要求1所述的刷狀高分子藥物遞送系統，其特征在于，聚甜菜堿高分子的結構式為：
3.根據權利要求1所述的刷狀高分子藥物遞送系統，其特征在于，聚雙硫主鏈、氨基酸修飾的小分子藥物和聚甜菜堿高分子的摩爾比為1：0.01-1000：0.01-2000。
4.根據權利要求1-3任一所述的刷狀高分子藥物遞送系統的制備方法，其特征在于，在有機溶劑體系中，聚雙硫主鏈和一種或多種氨基酸修飾的小分子藥物先發生點擊反應或環加成反應后，再加入聚甜菜堿高分子發生點擊反應或環加成反應，制備得到所述的刷狀高分子藥物遞送系統；當發生點擊反應時，反應條件為0-60?℃，2-48?h；當發生環加成反應時，反應條件為25-100?℃，1-72?h。
5.根據權利要求4所述的刷狀高分子藥物遞送系統的制備方法，其特征在于，所述的聚雙硫主鏈的合成方法為：在第一促進劑和第一催化劑的作用下，利用硫辛酸和含羥基、r3基團的第一化合物在有機溶劑中發生脫水縮合反應，制備得到第一中間體；無氧環境中，第二促進劑和含巰基、r1基團的聚乙二醇反應生成含巰基引發劑，在...
【專利技術屬性】
技術研發人員：賈飛，邵黎明，
申請(專利權)人：中國科學院杭州醫學研究所，
類型：發明
國別省市：
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