本發(fā)明專利技術(shù)公開(kāi)了新的具有抗炎、抗真菌活性的含氮硫的并四環(huán)雜環(huán)化合物：６Ｈ－硫色烯并［４，３－ｄ］［１，２，４］三氮唑并［１，５－ａ］嘧啶類化合物。針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中抗真菌藥物少，毒性大的研發(fā)現(xiàn)狀，本發(fā)明專利技術(shù)進(jìn)行了新的６Ｈ－硫色烯并［４，３－ｄ］［１，２，４］三氮唑并［１，５－ａ］嘧啶類化合物的設(shè)計(jì)合成，并進(jìn)行了抗真菌實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明這一類化合物具有好的抗真菌活性。本發(fā)明專利技術(shù)化合物合成方法簡(jiǎn)單，原料易得，合成方法詳見(jiàn)說(shuō)明書(shū)。本發(fā)明專利技術(shù)產(chǎn)品可用于抗炎、抗真菌、抗植物病原體真菌藥物。
【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
,3-d]三氮唑并嘧啶類化合物的制作方法
本專利技術(shù)專利涉及含氮硫的雜環(huán)化合物，特別是涉及一種6H-硫色烯并 三氮唑并嘧啶系列抗炎、抗真菌合成藥物。
技術(shù)介紹
真菌是一種與宿主細(xì)胞有相似結(jié)構(gòu)和生理代謝過(guò)程的真核細(xì)胞生物，按照真 菌引起的感染部位不同，分為淺部菌感染和深部菌感染。淺部真菌感染主要是由 各種癬菌引起，如手足癬、頭癬、體癬等，目前常以灰霉菌素、制霉菌素、酮康 唑等作為治療藥物。深部真菌感染危害大，甚至危機(jī)生命，它主要由致病真菌引 起，它包括白色念珠菌、新型隱球菌、曲霉菌、毛霉菌等，這些真菌屬于正常機(jī) 體內(nèi)菌群成員，正常情況下不引起疾病，但是，長(zhǎng)期大量使用廣譜抗生素、激素 和免疫抑制劑等可以導(dǎo)致發(fā)病。近年來(lái)，深部真菌感染的發(fā)病率有逐年上升的趨 勢(shì)。由于真菌的生物特性， 一般抗真菌藥物往往在破壞真菌細(xì)胞同時(shí)，又會(huì)損傷 宿主細(xì)胞，再加上耐藥菌株的不斷出現(xiàn)，使得真菌感染疾病的治療陷于兩難之境。 截至目前，可應(yīng)用于臨床的療效好、毒副作用小、安全系數(shù)(safety Index, LD5/ ED95)高的藥物寥寥無(wú)幾。兩性霉素B和三唑類氟康唑類藥物也因其毒副作用大 而在應(yīng)用方面受限。因此，開(kāi)發(fā)和探求一種高效低毒、具有治療預(yù)防雙重功效的 廣譜和窄譜抗真菌活性的新化合物，成為當(dāng)前一項(xiàng)具有重要意義的研究工作。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
本專利技術(shù)的目的在于彌補(bǔ)上述現(xiàn)有技術(shù)中的不足之處，而提供合成方法簡(jiǎn)單、 效果好的6H-硫色烯并三氮哇并嘧啶系列抗真菌合成藥物。本專利技術(shù)目標(biāo)物可以通過(guò)如下措施來(lái)達(dá)到抗炎、抗真菌6H-硫色烯并 三氮唑并嘧啶類化合物，其特征在于用通式(I )、 (II)表示化 合物<formula>formula see original document page 5</formula>其中當(dāng)R!、 R2、 R3中有一個(gè)或兩個(gè)為H時(shí)，另外兩個(gè)或一個(gè)分別為 R產(chǎn)X (鹵素取代基)、-OH、 -OMe、 -OEt、 -Me、 -Et、 -NMe2、 -NEt2、C3-do烴基或取代烴基R2=X (鹵素取代基)、-OH、 Me、 -Et、 -OMe、 -OEt、 -CF3、 -NMe2、 -NEt2、C3-Qo烴基或取代烴基 R3=X (鹵素取代基)、-OMe、 -OEt、 - Me、 Et、 -NMe2、 -NEt2、 C3-C10烴基或取代烴基R4=H、 Q-Cu)的鏈烴或環(huán)烴、取代的d-do的鏈烴或環(huán)烴、苯基或取代苯基、雜芳環(huán)或取代雜芳環(huán) R5=H、 -Me、 -Et、 CrCK)烴基或取代烴基鹵素取代基是指氟、氯、溴、碘。6H-硫色烯并三氮唑并嘧啶類藥物的合成方法如下在苯 磺酰氯(或取代苯磺酰氯)中加入金屬鋅，然后向其中滴加4MH2S04，邊滴加邊 攪拌，分離純化得到苯硫酚(或取代苯硫酚)，再將該產(chǎn)物溶于2MNaOH溶液中 (可加入適量的乙醇)。另將p-氯丙酸(或其甲基酯、乙基酯)溶于計(jì)算量的Na2C03 溶液中，然后與上述溶液混合超聲，回流6-8小時(shí)，除盡醇后抽濾，濾液用4M H2S04酸化，減壓蒸餾，抽濾，水洗干燥，得卩-(取代苯硫)-丙酸，再用多聚磷酸 (或濃硫酸)縮合，分離純化得到取代塞克爾曼酮(Thiochromanone)粗品。在芳香 醛(取代芳香醛)的乙醇和10%NaOH混合溶液中室溫下滴加上述得到的取代塞克 爾曼酮，加完后保持溫度反應(yīng)1小時(shí)，冷卻抽濾，水洗，得取代亞甲基取代塞克 爾,曼酮。得到的產(chǎn)品與3-氨基-l,2，4-三氮唑在DMF中分別加熱2和10小時(shí)。反應(yīng)2小時(shí)的反應(yīng)體系中加入苯，析出固體過(guò)濾；將濾餅用苯和DMF重結(jié)晶，得 到固體化合物I 。反應(yīng)10小時(shí)的體系加入甲醇析出固體過(guò)濾，收集濾餅得到固體化合物n。6H-硫色烯并[4，3-dl[l，2，41三氮唑并[l，5-al嘧啶類化合物的合成方法<formula>formula see original document page 6</formula>第二步<formula>formula see original document page 6</formula>Ri、 R2、 R3、 R4、 Rs定義同上。本專利技術(shù)相比現(xiàn)有技術(shù)具有如下優(yōu)點(diǎn)6H-硫色烯并三氮唑并 嘧啶類系列化合物是含有氮硫原子的雜環(huán)化合物，具有廣泛生物活性。它 不但對(duì)常見(jiàn)淺表真菌感染具有較好的抑制活性，而且對(duì)深部真菌具有良好的殺菌 活性。本專利技術(shù)原料常見(jiàn)易得、合成方法簡(jiǎn)單、收率較高，有很好的研究?jī)r(jià)值和應(yīng) 用前景。 具體實(shí)施例方式下面列舉制備例和實(shí)施例，結(jié)合附表2對(duì)本專利技術(shù)加以進(jìn)一步說(shuō)明。制備例1附表2中化合物l苯硫酚的制備取0.2mol苯磺酰氯置于三頸瓶中，另稱 取27g金屬鋅粉加入，攪拌均勻，0°C冰水浴滴加4MH2S04，邊滴加邊攪拌， 反應(yīng)6-8小時(shí)后，過(guò)濾分離，洗漆，干燥，重結(jié)晶純化。產(chǎn)率為89.8-92.1 % , 熔點(diǎn)為70/TC 。若合成取代苯硫酚，可用取代苯磺酰氯合成，方法與上述步驟 基本相同；例如鹵代苯磺酰氯收率一般在77%-89%之間。制備例2附表2中化合物2 的制備將上述制得的氟代苯硫酚 50mmo1溶于2M NaOH溶液中(可加入適量的乙醇)。另將8.2g (3-氯丙酸(或 10g其甲基酯)溶于計(jì)算量的N32C03溶液中，然后與上述溶液混合，超聲，回 流6-8小時(shí)，除盡醇后抽濾，濾液用4MH2S04 。酸化攪拌-2小時(shí)后抽濾， 水洗干燥，得(3-(取代苯硫)-丙酸，再用聚磷酸(或濃硫酸)縮合24小時(shí)，分離純 化得到6-氟-塞克爾曼酮。產(chǎn)率70-75%,熔點(diǎn)92-93 °C。制備例3附表2化合物3 在38mmol 10%KOH溶液和 7.4mL無(wú)水乙醇中，攪拌下加入30mmo1 6-氟-硫色滿酮(3)，溫度控制在22-30 °C ， 加入30mmol苯甲醛，保持反應(yīng)溫度反應(yīng)3.5h。反應(yīng)液在冰箱中放置10h,冷至 (TC，抽濾水洗至中性。用乙醇/水重結(jié)晶干燥得淺黃色3-次芐基-6-氟-硫色滿酮， 產(chǎn)率85-92%。實(shí)施例1氟代苯硫酚lOOmmol溶于2M NaOH溶液中(可加入適量的乙醇)。另將 120mmo1 p-氯丙酸(或120mmo1其甲基酯)溶于計(jì)算量的Na2C03溶液中，然 后與上述溶液混合，超聲，回流6-8小時(shí)，除盡醇后抽濾，濾液用4MH2S04 .酸 化攪拌1-2小時(shí)后抽濾，水洗千燥，得P-(取代苯硫)-丙酸，產(chǎn)率65-75%。取制備的3-(4-氟-苯巰基)-丙酸(2)13mmol溶解在20mL濃硫酸在室溫下放置 8h。反應(yīng)液冰解，過(guò)濾，濾餅用5-10n/。NaHCO3溶液洗滌，洗至中性，抽濾干 燥，得淺黃色固體6-氟-硫色滿酮，產(chǎn)率80-85%。在38mmol 10%KOH溶液和7.4mL無(wú)水乙醇中，攪拌下加入30mmol 6-氟-硫色滿酮(3)，溫度控制在22-30 'C，加入30mmo1苯甲醛，保持反應(yīng)溫度反應(yīng)3.5h。 反應(yīng)液在冰箱中放置10h，冷至0'C，抽濾水洗至中性。用乙醇/水重結(jié)晶干燥得 淺黃色3-次芐基-6-氟-硫色滿酮，產(chǎn)率85-92%。6mmo1 3-次芐基-6-氟-硫色滿酮和和7mmo1 3-氨基1,2,4-三氮唑在5mL DMF 中加熱回本文檔來(lái)自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
具有抗炎、抗真菌活性的６Ｈ－硫色烯并［４，３－ｄ］［１，２，４］三氮唑并［１，５－ａ］嘧啶類化合物；。
【技術(shù)特征摘要】
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：楊更亮，馬正月，祝士國(guó)，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：楊更亮，
類型：發(fā)明
國(guó)別省市：13[中國(guó)|河北]
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