【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
【國外來華專利技術(shù)】
本專利技術(shù)涉及式(i)的化合物和衍生物：其中r1a、r1b、r2a、r2b、z、r4、環(huán)a、r5、m、u、v、w、環(huán)b、l、x、y、r9、r10、q、r6和r7具有權(quán)利要求和說明書中給出的含義；它們作為kras降解劑的用途；包含它們的藥物組合物；以及它們的醫(yī)學(xué)用途，尤其作為治療和/或預(yù)防腫瘤疾病的藥劑的用途。
技術(shù)介紹
1、v-ki-ras2kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物(kras)是ras家族蛋白的小gtp酶，其在細胞中以gtp結(jié)合或gdp結(jié)合的狀態(tài)存在(mccormick等人,j.mol.med.(berl).,2016,94(3):253-8；nimnual等人,sci.stke.,2002,2002(145):pe36)。gtp酶激活蛋白(gap)如nf1的結(jié)合增加了ras家族蛋白的gtp酶活性。鳥嘌呤核苷酸交換因子(gef)如sos1(無七之子蛋白1(son?of?sevenless?1))促進從ras家族蛋白上釋放gdp，從而允許gtp結(jié)合(chardin等人,science,1993,260(5112):1338-43)。當處于gtp結(jié)合狀態(tài)時，ras家族蛋白是具有活性的并且與包括c-raf和磷酸肌醇3-激酶(pi3k)在內(nèi)的效應(yīng)蛋白接合以促進raf/絲裂原或細胞外信號調(diào)節(jié)激酶(mek/erk)途徑、pi3k/akt/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mtor)途徑和ralgds(ral鳥嘌呤核苷酸解離刺激因子)途徑(mccormick等人,j.mol.med.(berl).,2016,94(3):253-8；rod
2、ras家族蛋白中的癌癥相關(guān)突變抑制其固有的和gap誘導(dǎo)的gtp酶活性，導(dǎo)致gtp結(jié)合/活性突變ras家族蛋白的群體增加(mccormick等人,expert?opin.ther.targets.,2015,19(4):451-4；hunter等人,mol.cancer?res.,2015,13(9):1325-35)。這進而導(dǎo)致突變ras家族蛋白下游的效應(yīng)途徑(例如raf/mek/erk、pi3k/akt/mtor、ralgds途徑)的持續(xù)激活。
3、kras突變(例如，氨基酸g12、g13、q61、a146)發(fā)現(xiàn)于多種人癌癥中，所述癌癥包括肺癌、結(jié)直腸癌和胰腺癌(cox等人,nat.rev.drug?discov.,2014,13(11):828-51)。ras家族蛋白/ras基因中的改變(例如，突變、過表達、基因擴增)也已被描述為對如egfr抗體西妥昔單抗和帕尼單抗(leto等人,j.mol.med.(berl).2014年7月；92(7):709-22)以及egfr酪氨酸激酶抑制劑奧希替尼/azd9291(ortiz-cuaran等人,clin.cancer?res.,2016,22(19):4837-47；eberlein等人,cancer?res.,2015,7?5(12):2489-500)的癌癥藥物的抗性機制。
4、在腫瘤適應(yīng)證如胃癌、胃食管結(jié)合部癌和食管癌的子集中，野生型(wt)kras原癌基因的顯著擴增充當驅(qū)動改變并使攜帶此基因型的腫瘤模型對體外和體內(nèi)kras成癮(wong等人nat?med.,2018,24(7):968-977)。相比之下，非擴增的kras?wt細胞系是不依賴于kras的，除非它們在基因中攜帶間接引起kras的激活的次生改變(meyers等人,nat?genet.,2017,49:1779-1784)。基于這些數(shù)據(jù)，預(yù)期了具有kras?wt靶向活性的kras靶向藥劑的治療窗口。
5、影響例如kras的密碼子12的基因改變將此位置天然存在的甘氨酸殘基取代為不同的氨基酸，如天冬氨酸(g12d突變或kras?g12d)、半胱氨酸(g12c突變或kras?g12c)、纈氨酸(g12v突變或kras?g12v)等。類似地，kras的密碼子13、61和146內(nèi)的突變通常發(fā)現(xiàn)于kras基因中。總的來說，kras突變在35％的肺癌、45％的結(jié)直腸癌和高達90％的胰腺癌中可檢測到(herdeis等人,curr?opin?struct?biol.,2021,71:136-147)。
6、蛋白水解靶向嵌合體(protac)結(jié)合蛋白質(zhì)，從而通過誘導(dǎo)蛋白質(zhì)的泛素化引起蛋白質(zhì)的降解。protac是由以下組成的有三部分或異雙功能的分子：與要降解的蛋白質(zhì)結(jié)合的部分、與e3泛素連接酶結(jié)合并可以人工募集e3泛素連接酶的第二部分、以及連接所述兩個部分的接頭。每當形成由靶蛋白、protac和連接酶組成的三聚體復(fù)合物時，連接酶與靶標的緊密接近導(dǎo)致靶蛋白泛素化。泛素化充當?shù)鞍踪|(zhì)的翻譯后修飾，這尤其引起它們募集到蛋白酶體，從而導(dǎo)致蛋白水解降解。然后靶蛋白上的多聚泛素鏈被蛋白酶體識別并且靶蛋白被降解(collins,i等人,biochem?j.,2017,474,1127-1147；hughes,s.j.和ciulli,a,essays?biochem.,2017,61,505-516；toure,m.和crews,c.m.,angew.chem.int.ed.engl.,2016,55,1966-1973)。
7、與經(jīng)典小分子藥物相比，protac驅(qū)動的降解以亞化學(xué)計量性質(zhì)發(fā)揮作用，因此需要更低的全身暴露來實現(xiàn)功效(bondeson,d.p.等人,nat.chem.bio.,2015,11,611；winter,g.e.等人,science,2015,348,1376-1381)。由于所形成的三元復(fù)合物的蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用界面的互補性差異，已顯示protac展現(xiàn)出比靶配體本身更高程度的對蛋白質(zhì)降解的選擇性(bondeson,d.p.等人,cell?chemical?biology,2018,25,78-87.e75；gadd,m.s.等人(2017),nature?chemical?biology,13,514-521；nowak,r.p.等人(2018),nat.chem.bio.,14(7):706-714；zengerle,m.等人,acs?chemical?biology,2015,10,1770-1777)。此外，protac有望擴展可成藥的蛋白質(zhì)組，因為降解不限于功能上引起疾病的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)域。在具有挑戰(zhàn)性的傳統(tǒng)上被視為不可成藥靶標的多結(jié)構(gòu)域蛋白質(zhì)的情況下，可以靶向最可配體化的結(jié)構(gòu)域以供降解，而與其功能性或?qū)π》肿幼钄嗟拇嗳跣詿o關(guān)(gechijian,l.n.等人,nat.chem.bio.,2018,14,405-412)。
8、通過募集e3泛素連接酶而引起的kras的本質(zhì)上不可逆的誘導(dǎo)降解預(yù)期可誘導(dǎo)與不本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護點】
1.一種式(I)的化合物：
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或鹽，其中m是0。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物或鹽，所述化合物或鹽具有式(I*)、(I**)、(I***)或(I*＊＊*)：
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項所述的化合物或鹽，其中環(huán)A選自吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、吡唑、噁唑、異噁唑、噻唑、異噻唑、噁二唑、噻二唑和三唑。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項所述的化合物或鹽，其中環(huán)A選自異噁唑、異噻唑和噁二唑。
6.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的化合物或鹽，所述化合物或鹽具有式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)或(Ie)：
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項所述的化合物或鹽，其中：
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項所述的化合物或鹽，其中Y是異噁唑或三唑。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項所述的化合物或鹽，所述化合物或鹽具有式(If)：
10.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項所述的化合物或鹽，所述化合物或鹽具有式(Ig)：
11.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項所述的化合物或
12.根據(jù)權(quán)利要求9或10所述的化合物或鹽，其中X是-(CH2)-。
13.根據(jù)權(quán)利要求9或10所述的化合物或鹽，其中X是-O-。
14.根據(jù)權(quán)利要求1至13中任一項所述的化合物或鹽，其中R1a、R1b、R2a和R2b是氫并且Z是-CH2-。
15.根據(jù)權(quán)利要求1至14中任一項所述的化合物或鹽，其中R4是甲基。
16.根據(jù)權(quán)利要求1至15中任一項所述的化合物或鹽，其中V或W中的至少一個是＝N-。
17.根據(jù)權(quán)利要求1至16中任一項所述的化合物或鹽，其中環(huán)B是
18.根據(jù)權(quán)利要求1至17中任一項所述的化合物或鹽，其中L選自C1-6亞烷基、C2-6亞烯基和C1-6亞烷氧基。
19.根據(jù)權(quán)利要求1至18中任一項所述的化合物或鹽，其中R9是異丙基和/或R9所附接的碳原子呈(S)構(gòu)型。
20.根據(jù)權(quán)利要求1至19中任一項所述的化合物或鹽，其中R10選自氫、C1-6烷基和-C(O)OR12，其中所述C1-6烷基任選地被-OH或-OP(O)(OH)2取代。
21.根據(jù)權(quán)利要求1至20中任一項所述的化合物或鹽，其中R10是氫。
22.根據(jù)權(quán)利要求1至21中任一項所述的化合物或鹽，其中R7選自：氯、溴、異丙基、-CN、
23.根據(jù)權(quán)利要求1至22中任一項所述的化合物或鹽，所述化合物或鹽選自：
24.一種化合物，所述化合物選自：
25.根據(jù)權(quán)利要求1至24中任一項所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用作藥劑。
26.根據(jù)權(quán)利要求1至24中任一項所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于治療和/或預(yù)防癌癥。
27.根據(jù)權(quán)利要求26所述的用于所述用途的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中將所述化合物或鹽與一種或多種其他藥理學(xué)活性物質(zhì)組合施用。
28.根據(jù)權(quán)利要求26或27所述的用于所述用途的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述癌癥選自胰腺癌、肺癌、結(jié)直腸癌、膽管癌、闌尾癌、多發(fā)性骨髓瘤、黑色素瘤、子宮癌、子宮內(nèi)膜癌、甲狀腺癌、急性髓系白血病、膀胱癌、尿路上皮癌、胃癌、宮頸癌、頭頸部鱗狀細胞癌、彌漫大B細胞淋巴瘤、食管癌、胃食管癌、慢性淋巴細胞白血病、肝細胞癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、膠質(zhì)母細胞瘤、腎癌和肉瘤。
29.根據(jù)權(quán)利要求26至28中任一項所述的用于所述用途的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述癌癥包含含有KRAS突變或KRAS野生型的擴增的腫瘤細胞。
30.根據(jù)權(quán)利要求29所述的用于所述用途的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述KRAS突變選自：KRAS?G12C、KRAS?G12D、KRAS?G12V和KRAS?G13D。
31.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含根據(jù)權(quán)利要求1至24中任一項所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。
...【技術(shù)特征摘要】
【國外來華專利技術(shù)】
1.一種式(i)的化合物：
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或鹽，其中m是0。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物或鹽，所述化合物或鹽具有式(i*)、(i**)、(i***)或(i*＊＊*)：
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項所述的化合物或鹽，其中環(huán)a選自吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、吡唑、噁唑、異噁唑、噻唑、異噻唑、噁二唑、噻二唑和三唑。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項所述的化合物或鹽，其中環(huán)a選自異噁唑、異噻唑和噁二唑。
6.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的化合物或鹽，所述化合物或鹽具有式(ia)、(ib)、(ic)、(id)或(ie)：
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項所述的化合物或鹽，其中：
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項所述的化合物或鹽，其中y是異噁唑或三唑。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項所述的化合物或鹽，所述化合物或鹽具有式(if)：
10.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項所述的化合物或鹽，所述化合物或鹽具有式(ig)：
11.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項所述的化合物或鹽，所述化合物或鹽具有式(ih)：
12.根據(jù)權(quán)利要求9或10所述的化合物或鹽，其中x是-(ch2)-。
13.根據(jù)權(quán)利要求9或10所述的化合物或鹽，其中x是-o-。
14.根據(jù)權(quán)利要求1至13中任一項所述的化合物或鹽，其中r1a、r1b、r2a和r2b是氫并且z是-ch2-。
15.根據(jù)權(quán)利要求1至14中任一項所述的化合物或鹽，其中r4是甲基。
16.根據(jù)權(quán)利要求1至15中任一項所述的化合物或鹽，其中v或w中的至少一個是＝n-。
17.根據(jù)權(quán)利要求1至16中任一項所述的化合物或鹽，其中環(huán)b是
18.根據(jù)權(quán)利要求1至17中任一項所述的化合物或鹽，其中l(wèi)選自c1-6亞烷基、c2-6亞烯基和c1-6亞烷氧基。
19.根據(jù)權(quán)利要求1至18中任一項所述的化合物或鹽，其中r9是異丙基和/或r9所附接的碳原子呈(s)...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：J·布勒克，A·西尤利，E·迪爾斯，A·戈爾納，J·古德溫廷德爾，W·法納比，C·科芬克，A·曼圖利迪斯，R·姆克倫南，J·波波夫，M·施米德爾，C·A·P·斯姆瑟斯特，N·特雷納，H·魏因斯塔布爾，S·鐘，D·佐爾曼，J·艾布特，崔劍文，S·W·菲西克，A·利特爾，D·薩爾卡，A·瓦特森，T·霍奇斯，
申請(專利權(quán))人：勃林格殷格翰國際有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：
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