【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
本專(zhuān)利技術(shù)涉及鹽酸樂(lè)卡地平(lercanidipine hydrochloride)的新粗形 (crude form)和晶形(crystalline form),和這些形式的制備方法。還涉 及了含有所述新晶形的藥物組合物。
技術(shù)介紹
樂(lè)卡地平(l，l，N-三甲基-N-(3，3-二苯基丙基)-2-氨基乙基1，4-二氫 -2，6-二曱基-4-(3-硝基苯基)吡啶-3,5-二甲酸甲酯)是一種具有長(zhǎng)作用時(shí) 間和高血管選擇性的高親脂性二氫吡啶鈣拮抗劑。其抗高血壓活性的 機(jī)理歸因于對(duì)血管平滑肌的直接松弛效應(yīng)，由此降低總的外周阻力。 作為單一療法樂(lè)卡地平的推薦起始劑量是經(jīng)口服途徑每天給藥10mg，并且必要時(shí)藥物滴定度((drug titration)為每天20mg。樂(lè)卡地平在口服 給藥后被快速吸收且在給藥后2-3小時(shí)出現(xiàn)峰值血漿水平。排除基本 上是經(jīng)過(guò)肝臟途徑。由于其高親脂性和高膜系數(shù)，樂(lè)卡地平結(jié)合了血漿半壽期短與作 用時(shí)間長(zhǎng)。事實(shí)上，該藥物在平滑肌細(xì)胞的膜內(nèi)的優(yōu)先分布得到特征 在于藥理學(xué)作用延長(zhǎng)的膜控制藥物動(dòng)力學(xué)。與其他鈣拮抗劑相比，樂(lè) 卡地平特征在于逐步啟動(dòng)且作用長(zhǎng)時(shí)間維持，盡管血漿水平逐漸降低。 體外研究證明，分離的大鼠主動(dòng)脈對(duì)高K+的反應(yīng)可以被樂(lè)卡地平衰減, 即使該藥物從主動(dòng)脈組織的環(huán)境中已經(jīng)除去6小時(shí)之后也如此。樂(lè)卡地平可商購(gòu)自Recordati S. p. A.(Milan，意大利)并且業(yè)已與 其制備和拆分為單一對(duì)映體的方法一起公開(kāi)在美國(guó)專(zhuān)利4，705， 797; 5,767， 136; 4,968， 832; 5,912， 351;和5,696， 139...
【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
粗鹽酸樂(lè)卡地平固體形（Ａ），具有約１５０－１５２℃ＤＳＣ峰的熔點(diǎn)并且含有約３－４％ｗ／ｗ乙酸乙酯。
【技術(shù)特征摘要】
IT 2001-8-6 MI2001A0017261. 粗鹽酸樂(lè)卡地平固體形(A)，具有約150-152℃DSC峰的熔點(diǎn)并且含有約3-4％w/w乙酸乙酯。2. 粗鹽酸樂(lè)卡地平固體形(B)，具有約131-135X:DSC峰的熔點(diǎn)并 含有約0.3-0. 7%w/w乙酸乙酯。3. 制備權(quán)利要求l的粗形鹽酸樂(lè)卡地平的方法，包括步驟a) 2，6-二甲基-5-甲氧基羰基-4-(3-硝基苯基)-l，4-二氫吡啶-3-甲酸^中反應(yīng)生成相應(yīng)的羰:氯化物；b) 步驟a)的氯化物就地與2，N-二甲基-N-(3，3-二苯基丙基)-l-氨基 -2-丙醇反應(yīng)生成粗鹽酸樂(lè)卡地平;和c) 分離步驟b)的粗鹽酸樂(lè)卡地平并回收粗鹽酸樂(lè)卡地平形(A)， 其中步驟(c)基本上由下列步驟組成i) 用水洗滌步驟(b)的粗鹽酸樂(lè)卡地平，ii) 除去f^i)中的水生成混合物；iii) 濃縮步驟ii)的混合物并且加入溶劑生成體積大約與步驟ii)的 混合物的初始體積相同的混懸液，其含水量為0.10-0.15% ;iv) 冷卻步驟iii)的混懸液得到固體；v) 過(guò)濾步驟iv)的固體； W)在乙酸乙酯中重新懸浮步驟v)的固體；vii) 冷卻該步驟vi)的混懸液，和；viii) 過(guò)濾和干燥vii)所得的沉淀生成粗鹽酸樂(lè)卡地平形(A )。4. 權(quán)利要求3的方法，其中該反應(yīng)步驟b)在-5至+5C的溫度下進(jìn)行。5. 權(quán)利要求3的方法，其中步驟a)中所述的氯化物是亞硫酰氯。6. 權(quán)利要求3的方法，其中步驟c)ii)包括通過(guò)在200-300 mmHg 的真空下，于不高于60C的溫度下共沸蒸餾來(lái)除去步驟c)i)中的水生成混合物o7. 權(quán)利要求3的方法，其中重新懸浮步驟c)vi)包括在60-65C下 攪拌約1小時(shí)。8. 權(quán)利要求3的方法，其中步驟c)viii)中的干燥是在70X:烘箱內(nèi) 進(jìn)行。9. 權(quán)利要求3的方法，其中洗滌步驟c)i)使用水；步驟c)iii)中的 混合物濃縮為其初始體積的1/3并且加入溶劑生成混懸液，該混懸液 具有大約與該混合物初始體積相同的體積；和該混懸液的含水量是 0.1-0. 15%。10. 權(quán)利要求3的方法，其中步驟c)iv)中的冷卻達(dá)0-5匸的溫度。11. 權(quán)利要求3的方法，其中步驟vii)中的冷卻達(dá)5-10X:的溫度。12. 制備權(quán)利要求2的粗鹽酸樂(lè)卡地平形(B)的方法，包括步驟:a) 2，6-二甲基-5-甲氧基羰基-4-(3-硝基苯基)-l，4-二氫吡啶-3-甲酸^中反應(yīng)生成相應(yīng)的羰基氯化物；b) 步驟a)的氯化物就地與2，N-二甲基-N-(3，3-二苯基丙基)-l-氨基 -2-丙醇反應(yīng)生成粗鹽酸樂(lè)卡地平;和c) 分離步驟b)的粗鹽酸樂(lè)卡地平并回收粗鹽酸樂(lè)卡地平形(B)，其 中步驟(c)基本上由下列步驟組成i')用水洗滌步驟(b)的粗鹽酸樂(lè)卡地平，ii')除去步驟i')中的水生成一種混合物，其具有約2%的含水量； iii')濃縮步驟ii')的混合物并加入溶劑得到體積大約與步驟ii')的混 合物的初始體積相同的溶液，和含水量為0.9-1.1% ; iv')冷卻步驟iii')的溶液得到固體； v')過(guò)濾步驟iv')的固體； vi')在溶劑中重新懸浮步驟v')的固體； vii')冷卻該步驟vi')的混懸液；和viii')過(guò)濾并干燥所得的固體生成粗鹽酸樂(lè)卡地平形(B )。13. 權(quán)利要求12的方法，其中反應(yīng)步驟b)在-5至+5匸的溫度下進(jìn)行。14. 權(quán)利要求12的方法，其中所述的氯化物是亞硫酰氯。15. 權(quán)利要求12的方法，其中步驟c)ii')包括通過(guò)共沸回流除去步 驟i')的水生成所述的混合物。16. 權(quán)利要求12的方法，其中步驟c)iii')包括濃縮該混合物至其 初始體積的3/4。17. 權(quán)利要求12的方法，其中步驟c)iii')和vi')的溶劑是乙酸乙酯。18. 權(quán)利要求12的方法，其中步驟c)iv')包括冷卻該溶液至0-5X: 的溫度。19. 權(quán)利要求12的方法，其中該步驟c)vi')進(jìn)一步包括將該混懸液 在60-65r下攪拌約1小時(shí)。20.權(quán)利要求l2的方法，其中該步驟c)vii')進(jìn)一步包括冷卻該固體 至5-10匸的溫度。21. 權(quán)利要求12的方法，其中步驟viii')中的干燥是在烘箱內(nèi)約 70匸下進(jìn)行。22. 權(quán)利要求3 - !21任一項(xiàng)的方法，其中該非質(zhì)子偶極溶劑是二曱 基曱酰胺，該非質(zhì)子極性溶劑是乙酸乙酯。23. 分離的鹽酸樂(lè)卡地平晶形(II)，其在波長(zhǎng)Ka下具有如圖12所 示的X射線衍射圖案。24. 權(quán)利要求23的樂(lè)卡地平晶形，其中圖12中顯著峰的間距、 I/Io比和29角是<table>table ...
【專(zhuān)利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：F博尼法斯歐，F卡姆帕納，G德艾斯，A萊昂納迪，
申請(qǐng)(專(zhuān)利權(quán))人：雷康達(dá)蒂愛(ài)爾蘭有限公司，
類(lèi)型：發(fā)明
國(guó)別省市：IE[愛(ài)爾蘭]
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