【技術實現步驟摘要】
本專利技術涉及藥物合成領域，具體涉及一種s構型氧雜丙酰環丁胺的制備方法。
技術介紹
1、組蛋白-賴氨酸n-甲基轉移酶(ezh2)在發育和成人組織穩態中起著重要作用，并與多種疾病密切相關。ezh2、suz12和eed在許多癌癥中過表達，包括但不限于乳腺癌、前列腺癌和肝細胞癌。已經在dlbcl(彌漫性大b細胞淋巴瘤)、fl(濾泡性淋巴瘤)、黑色素瘤和甲狀旁腺癌患者中發現了ezh2激活突變(ezh2激活突變導致h3k27me3增加)。通過化合物與輔因子sam競爭或直接與dlbcl中的eed結合抑制prc2甲基轉移酶活性，逆轉高h3k27me3狀態，重新激活靶基因的表達并抑制腫瘤生長/增殖。此外，ezh2抑制劑可以釋放腫瘤細胞中的th1趨化因子的抑制并增強卵巢癌和結腸直腸癌中的t細胞浸潤。
2、如式(i)所示的(s)2-(2-((((1,4-反式)-4-((8-氯-1,7-萘啶-2-基)氨基)環己基)甲基)氨基)嘧啶-5-基)-n-(氧雜環丁烷-3-基)丙酰胺（本申請中簡稱s構型氧雜丙酰環丁胺）是一種ezh2抑制劑，在治療乳腺癌、前列腺癌和肝細胞癌中具有廣闊前景。
3、
4、中國專利cn114746414a公開了一種s構型氧雜丙酰環丁胺的制備方法，但是該方法使用超臨界流體色譜（sfc）分離制得，只適合實驗室級的制備，不適合大規模的生產。
5、因此，亟需一種操作簡單、產率高、適合大規模生產的s構型氧雜丙酰環丁胺的制備方法。
技術實現思路
1、為
2、在本專利技術的第一方面，提供了一種s構型氧雜丙酰環丁胺的制備方法，包括以下步驟：
3、(i)?在酯水解酶的存在下，化合物iii進行酶水解反應，得到化合物ii：
4、；
5、其中，所述酯水解酶選自下組：lipase?as、lipase?ays、lipase?ak、lipase?ps（均購自和光純藥）、palatase?20000?l、novozym?435、lipozyme?tl?im（均購自諾維信）、503030-v5（購自凱萊英公司），或其組合；
6、(ii)?在縮合試劑的存在下，式ii化合物和3-氧雜環丁胺鹽酸鹽進行縮合反應，得到化合物i，即s構型氧雜丙酰環丁胺：
7、。
8、在一優選例中，所述的步驟(i)中，所述酯水解酶選自下組：palatase?20000?l、novozym?435、503030-v5，或其組合。
9、在另一優選例中，所述酶為503030-v5（市售產品，其具體序列于cn113502281b中記載）。
10、在一優選例中，所述的步驟(i)中，所述化合物iii與酯水解酶的質量比為1:(0.1-3)。
11、在另一優選例中，所述的步驟(i)中，所述化合物iii與酯水解酶的質量比為1:(0.5-2.5)，優選為1:?(1-2)。
12、在一優選例中，所述的步驟(i)中，所述酶水解反應的溫度為30-50℃。
13、在另一優選例中，所述的步驟(i)中，所述酶水解反應的溫度為32-45℃，優選為35-40℃。
14、在另一優選例中，所述的步驟(i)中，所述酶水解反應的時間為2-28?h，優選為10-30?h，更優選為18-22?h。
15、在另一優選例中，所述的步驟(i)中，所述酶水解反應的ph范圍為6.0-9.0，優選為7.0-9.0，更優選為7.5-8.0。
16、在另一優選例中，所述的步驟(i)中，所述酶水解反應在緩沖液的存在下進行，所述緩沖液為磷酸鹽緩沖溶液。
17、在另一優選例中，所述的步驟(i)中，所述緩沖液是磷酸二氫鉀/磷酸氫二鉀緩沖液。
18、在另一優選例中，所述酶水解反應在溶劑a的存在下進行，所述溶劑a為二甲基亞砜。
19、在另一優選例中，所述的步驟(i)還包括：對酶水解后得到的料液進行后處理，從而得到所述的化合物ii。
20、在另一優選例中，所述的步驟(i)中，所述的后處理包括：在所述的料液中加入氯化鈉，調節ph至酸性后，加入硅藻土攪拌，離心，得到濾餅a和離心液，調節離心液的ph至弱堿性，得到母液。
21、在另一優選例中，所述的步驟(i)中，所述的后處理還包括：向上述步驟中得到的濾餅中加入乙酸異丙酯進行打漿，從而得到打漿濾液，并與所述的母液合并形成含有所述化合物ii的料液。
22、在另一優選例中，所述的步驟(i)中，所述的后處理還包括：將上述步驟中得到的含有所述化合物ii的料液的ph調節至堿性，靜置分液后收集水相。
23、在另一優選例中，所述的步驟(i)中，所述的后處理還包括：將所述的水相的ph調節至酸性，過濾，得到濾餅b。
24、在另一優選例中，所述的方法還包括步驟：對所述的濾餅b用磷酸二氫鉀水溶液進行洗滌，過濾固相，得到式ii化合物。
25、在一優選例中，所述方法還包括以下步驟(i-2)：回收步驟(i)中料液中的r構型化合物iii，即化合物r-iii；在dbu的存在下，化合物r-iii進行外消旋化反應，得到化合物iii；。
26、在另一優選例中，所述方法還包括以下步驟(i-3)：步驟(i-2)中得到的化合物iii進行步驟(i)的酶水解反應，得到化合物ii。
27、在另一優選例中，所述方法還包括以下步驟(i-2)：使用2-甲基四氫呋喃回收步驟(i)中料液中的r構型化合物iii，即化合物r-iii；加入乙醇后在dbu的存在下，化合物r-iii進行外消旋化反應，得到化合物iii；化合物iii進行步驟(i)的酶水解反應，得到化合物ii。
28、在另一優選例中，所述的步驟(i-2)中，所述外消旋化反應得到的化合物iii中r構型和s構型的摩爾比為1:?(0.99~1.01)。
29、在另一優選例中，所述的步驟(i-2)中，所述dbu與料液中化合物r-iii的摩爾比為1:?(0.1-3)，優選為1:?(0.5-2)，更優選為1:?(0.8-1.2)。
30、在另一優選例中，所述外消旋化的反應溫度為10~45℃，優選為15~35℃，更優選為20~25℃。
31、在另一優選例中，所述外消旋化的反應時間為4~20?h，優選為4~15?h，更優選為6~10?h。
32、在另一優選例中，所述方法還包括以下步驟(i-4)：合并步驟(i)和步驟(i-3)中制得的化合物ii并進行純化，從而得到化合物ii。
33、在另一優選例中，所述的步驟(i-2)還包括：對消旋后得到的料液進行后處理，從而得到所述的化合物iii。
34、在另一優選例中，所述的步驟(i-2)中，所述的后處理包括：
35、a.?使用氯化銨溶液對消旋后得到的料液進行淬滅，本文檔來自技高網...
【技術保護點】
1.一種S構型氧雜丙酰環丁胺的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：
2.?如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步驟(i)中，所述酯水解酶選自下組：Palatase?20000?L、Novozym?435、503030-V5，或其組合。
3.?如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步驟(i)中，所述化合物III與酯水解酶的質量比為1:?(0.1-3)。
4.如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步驟(i)中，所述酶水解反應的溫度為30-50℃。
5.如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法還包括以下步驟(i-2)：回收步驟(i)中料液中的R構型化合物III，即化合物R-III；在DBU的存在下，化合物R-III進行外消旋化反應，得到化合物III；
6.?如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步驟(ii)中，所述式II化合物和3-氧雜環丁胺鹽酸鹽的摩爾比為1:?(0.1-4)。
7.如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步驟(ii)中，所述縮合試劑選自下組：T3P、PyBOP、TCFH，
8.如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步驟(ii)中，所述縮合反應在溶劑B的存在下進行，且所述溶劑B選自下組：二氯甲烷、乙腈，或其組合。
9.如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步驟(ii)中，所述縮合反應在堿B的存在下進行，且所述堿B選自下組：N,N-二異丙基乙胺、三乙胺、甲基咪唑，或其組合。
10.如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述化合物III通過以下步驟(i’)制備：化合物V和化合物IV進行取代反應，得到化合物III：
...【技術特征摘要】
1.一種s構型氧雜丙酰環丁胺的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：
2.?如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步驟(i)中，所述酯水解酶選自下組：palatase?20000?l、novozym?435、503030-v5，或其組合。
3.?如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步驟(i)中，所述化合物iii與酯水解酶的質量比為1:?(0.1-3)。
4.如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步驟(i)中，所述酶水解反應的溫度為30-50℃。
5.如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法還包括以下步驟(i-2)：回收步驟(i)中料液中的r構型化合物iii，即化合物r-iii；在dbu的存在下，化合物r-iii進行外消旋化反應，得到化合物iii；
6.?如權利要...
【專利技術屬性】
技術研發人員：郝勝敏，徐增軍，
申請(專利權)人：艾斯拓康生物醫藥天津有限公司，
類型：發明
國別省市：
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