改進(jìn)的血管缺損堵塞物的組合物及制備方法技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)包括形成血管內(nèi)堵塞物的組合物和方法，以治療如動(dòng)脈瘤，動(dòng)靜脈畸形，腫瘤的過度血供，大量血管出血的病癥，以及其它需要栓塞術(shù)來緩解的病癥。本發(fā)明專利技術(shù)的實(shí)施例包括使用藻酸鈣、帶有或沒有血管內(nèi)旋管或類似裝置的組合物和方法，以在哺乳動(dòng)物體確定要閉塞的位點(diǎn)形成堵塞物。（*該技術(shù)在2024年保護(hù)過期，可自由使用*）

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】

本專利技術(shù)總的涉及形成血管內(nèi)堵塞物的組合物和方法，以治療諸如動(dòng)脈瘤、 動(dòng)靜脈畸形、腫瘤的過度供血、塊狀血管出血之類的病癥，以及其它需要栓 塞來緩解的病癥。更具體地，本專利技術(shù)涉及使用藻酸鈣的沒有或沒有血管內(nèi)旋 管或類似裝置的組合物和方法，以在哺乳動(dòng)物體內(nèi)堵塞物的靶定位置形成堵 塞物(occlusion)。
技術(shù)介紹
神經(jīng)血管損傷和腦瘤威脅著全世界成千上萬人的生命。動(dòng)脈瘤、動(dòng)靜脈 畸形(AVMs)和腦部腫瘤對(duì)不同年齡和種族的患者都有廣泛的影響。損 傷增長(zhǎng)的頻率平均地分布于所有種族中。動(dòng)脈瘤經(jīng)常隨著時(shí)間由血管彈性發(fā)展中的遺傳缺陷而形成。常壓最終壓 迫血管壁，慢慢地在血管壁側(cè)上形成氣球(動(dòng)脈瘤囊)。典型地，隨著時(shí)間 的推移，病人緩慢地形成動(dòng)脈瘤，并且對(duì)于40歲以上的人是高危的。然而， 出血及其它并發(fā)癥可能會(huì)早在20歲的時(shí)候發(fā)生。目前，每年有160， 000病 人因血管出血診斷出動(dòng)脈瘤(北美40， 000，歐洲120， 000)。出血后，這 些病人中只有60%可以存活。眾所周知，AVMs是先天性缺損，而且在生命的最初10年迅速生長(zhǎng)。北 美和歐洲大約有兩百萬人患有AVMs。高血流開始從AVM分流，這樣，隨著 時(shí)間血管損傷會(huì)擴(kuò)大和弱化。在北美大約有7%的AVM患者獨(dú)自忍受血管弱 化和出血。AVM出血一般影響兒童和20 —40歲的年輕人。正如在美國(guó)專利No. 6,592，566 (在此引為參考)中所討論的，血管內(nèi)聚 合物治療對(duì)于形成血流的血管堵塞物并治療病患人群是一新的且正在發(fā)展的5領(lǐng)域。運(yùn)用這種技術(shù)，可以直接將聚合物材料注入血管，這些聚合物材料在血 管系統(tǒng)中會(huì)流到目標(biāo)位置并且聚合，從而在目標(biāo)位置形成一個(gè)血管內(nèi)堵塞物。血管內(nèi)栓塞技術(shù)隨著過去五年導(dǎo)管技術(shù)的進(jìn)步而得到了發(fā)展。微導(dǎo)管更能 接近以往不能到達(dá)的血管損傷處。外科方法不能到達(dá)的動(dòng)脈瘤近期采用血管內(nèi)金屬旋管(C0il)進(jìn)行治療，但效 果有限。旋管通常是鉑為基礎(chǔ)的有形狀記憶的金屬絲，并從微導(dǎo)管將其填入動(dòng) 脈瘤。旋管是從導(dǎo)管頂端釋放的，填入動(dòng)脈瘤空間。對(duì)于侵入性的外科技術(shù)， 旋管是一種改進(jìn)，并且對(duì)于以往不能進(jìn)行治療的損傷提供了一種選擇。但是， 血管內(nèi)旋管也具有明顯的缺陷。在放入過程中難以控制這些旋管，而且它們會(huì) 纏結(jié)或突出進(jìn)入血流中，增加了血塊形成或中風(fēng)的可能性。更甚地，旋管只能 填充一個(gè)動(dòng)脈瘤30%的容積。而且旋管團(tuán)會(huì)隨著時(shí)間自身湊緊，使得動(dòng)脈瘤繼 續(xù)生長(zhǎng)。因此，仍需要使用適當(dāng)?shù)纳锊牧系膸в谢虿粠в醒軆?nèi)旋管或類似裝置 的組合物及方法，以在哺乳動(dòng)物體內(nèi)的靶位上有效地形成治療性的堵塞物。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
本專利技術(shù)通過提供使用藻酸鈣、帶有或不帶有血管內(nèi)旋管或類似裝置的組合 物及方法，以在哺乳動(dòng)物體內(nèi)的靶定形成堵塞物的位點(diǎn)形成治療性的堵塞物， 來實(shí)現(xiàn)這個(gè)未達(dá)成的需求。這樣，依照本專利技術(shù)，可以有益地利用一種不粘附、無毒和組織樣的材料(如藻酸鈣)來擴(kuò)展血管內(nèi)栓塞術(shù)的應(yīng)用，以滿足更高的 治療有效性和最小的危險(xiǎn)的要求，而且使血管內(nèi)栓塞術(shù)成為高侵入性外科和放 射性外科技術(shù)的一個(gè)更有效的替代或輔助。本專利技術(shù)包括一種血管內(nèi)堵塞物的新型的治療方法，該方法用不同的微導(dǎo)管 輸送系統(tǒng)優(yōu)化了藻酸鹽。依照本專利技術(shù)的一些實(shí)施例，藻酸鹽栓塞材料同旋管一起用于動(dòng)脈瘤治療，以及用于治療AVMs和腫瘤血供。在本專利技術(shù)的一些實(shí)施例中，藻酸鈣作為一種二元聚合物選擇性地從微導(dǎo) 管被輸送到血管，以形成有效的血管內(nèi)聚合物堵塞物。可用液體藻酸鹽的流 動(dòng)特性和粘度優(yōu)化其通過微導(dǎo)管的輸送。另外，在一些實(shí)施例中，大體積的 藻酸鹽可以從微導(dǎo)管被輸送到血管系統(tǒng)從而形成更完全的堵塞物，而無需考 慮導(dǎo)管會(huì)被粘在血管壁上。在一些實(shí)施例中，注入藻酸鹽和其單獨(dú)的反應(yīng)性組分為血管內(nèi)堵塞物提供了多種選擇。目前的血管內(nèi)聚合物被與催化劑預(yù)混合，并在一個(gè)特定時(shí)間 內(nèi)進(jìn)行聚合。這種聚合反應(yīng)是不可逆的，而且聚合物會(huì)粘附于血管，阻塞注 射導(dǎo)管腔，有時(shí)還會(huì)將導(dǎo)管頂端粘在血管壁上。本專利技術(shù)的實(shí)施例包括一種不 粘附的藻酸鹽凝膠，該凝膠提供比目前的血管內(nèi)栓塞術(shù)的材料更大的靈活性 和可控性的聚合反應(yīng)的過程。在一些實(shí)施例中，本專利技術(shù)包括一些系統(tǒng)和方法來有效地包含小頸、低流 量動(dòng)脈瘤?；蛘?，在另一些實(shí)施例中，本專利技術(shù)包括一些系統(tǒng)和方法來減少巨 頸、高流量動(dòng)脈瘤的潛在外溢，例如，使用輔助裝置，如聯(lián)合使用藻酸鹽和 旋管，來對(duì)這些動(dòng)脈瘤提供治療方案。附圖說明通過閱讀以下詳細(xì)的說明書，權(quán)利要求，和附圖，可以使本專利技術(shù)的特點(diǎn)和
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
更明確，以下是附圖的簡(jiǎn)要說明-圖1顯示了藻酸鹽結(jié)構(gòu)和反應(yīng)機(jī)制。圖1 (A)是藻酸鹽結(jié)構(gòu)圖，其中藻 酸鹽是一種由古洛糖醛酸(G)基團(tuán)和甘露糖醛酸(M)基團(tuán)組成的多糖凝膠 共聚物。G酸的立體化學(xué)提供了反應(yīng)性的羧酸位點(diǎn)。M酸是非反應(yīng)性的。圖1 (B)表示用了鈣離子后的藻酸鹽反應(yīng)，其中顯示，在二價(jià)鈣離子的存在下， 鈣在羧酸位點(diǎn)被離子取代。第二條藻酸鹽鏈也能同鈣離子連接，形成了由鈣離 子將兩條藻酸鹽鏈連在一起的連接。其結(jié)果是一條鈣連接著藻酸鹽鏈的鏈，從 而形成固體凝膠。圖2為藻酸鹽和旋管堵塞物選擇概述流程圖，具體是藻酸鹽、旋管、支撐 管和氣球堵塞物選項(xiàng)的流程圖概要。圖3顯示改進(jìn)了藻酸鹽的注射控制的同軸管導(dǎo)管設(shè)計(jì)，是具同軸管的導(dǎo)管 的設(shè)計(jì)圖，用于改善藻酸鹽注射的控制。圖4 (a)顯示藻酸鹽團(tuán)塊的形成，其中用具同軸管的導(dǎo)管形成藻酸鹽團(tuán)。 圖4 (b)顯示藻酸鹽團(tuán)塊/股的釋放，顯示從同軸管釋放藻酸鹽導(dǎo)致的團(tuán)塊。圖5顯示支撐管(stent)的放入和藻酸鹽的注入以完全填充一個(gè)動(dòng)脈瘤。 圖6顯示用旋管填充動(dòng)脈瘤的一部分，用藻酸鹽將剩下的空間完全填充。 圖7A是一張3倍放大照片，描述了一種ALGEL包覆的旋管。具體而言， 該圖顯示涂敷藻酸鹽的旋管，直徑增加3倍。圖7B是一張1. 08倍放大照片，描述了一種脫水的旋管。 圖7C是一張1. 7倍放大照片，描述了一種重新吸水5分鐘的ALGEL包覆的旋管。圖8A是各種分子量的藻酸鹽粘度對(duì)其濃度的曲線圖(表觀粘度)。 圖8B是一張?jiān)逅猁}強(qiáng)度和聚合量產(chǎn)量對(duì)其不同藻酸鹽分子量的曲線圖 (表觀粘度)。圖9是顯示體外血管澆鑄動(dòng)脈瘤模型建立的結(jié)構(gòu)圖。圖IOA是顯示栓塞術(shù)前的小頸動(dòng)脈瘤的照片。圖IOB是顯示旋管輸送填充了部分動(dòng)脈瘤(<5%的體積)的照片。圖10C是顯示用藻酸鹽填充了動(dòng)脈瘤其余部分(90—100%的體積)的照片。圖IOD是顯示完全用藻酸鹽填充的栓塞術(shù)后的照片。圖IIA是顯示栓塞術(shù)前階段的巨頸動(dòng)脈瘤的照片。圖IIB顯示添加未修飾的旋管和藻酸鹽。圖IIC是顯示栓塞術(shù)后完全堵塞的照片。圖12是體外動(dòng)脈瘤模型中超過2周，高分子量藻酸鹽和低分子量藻酸鹽 的機(jī)械穩(wěn)定性和抗疲勞能力的曲線圖。圖13代表了豬迷網(wǎng)結(jié)構(gòu)和吻合過程。圖14是堵塞后即刻流量照片。AP血管中的流動(dòng)停止了，但AA和RA血 管保持了向RM和CW的流動(dòng)。圖15顯示了維持了 6個(gè)月后的AP血管的藻酸鹽堵塞物。圖上顯示了血管 形成的標(biāo)志，形成了新的血管來供給RM的基部。圖16A是一張?bào)w內(nèi)動(dòng)脈瘤模型的栓塞術(shù)前照片。圖16B是一張照片，顯示了帶有氣球保護(hù)的藻酸鹽堵塞物完全填充了動(dòng)脈 瘤囊。圖16C是顯示栓塞術(shù)后，母血管沒有堵塞的動(dòng)脈瘤完全堵塞的照片。 圖17是6個(gè)月后在RM中的藻酸鹽堵塞物的組本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
一種形成血管內(nèi)堵塞物的方法，包括將純化的藻酸鹽液體和氯化鈣溶液控制注射到血管系統(tǒng)內(nèi)的目標(biāo)區(qū)域的步驟，其特征在于，純化的藻酸鹽液體和氯化鈣溶液的注射不同步開始或結(jié)束。

【技術(shù)特征摘要】
US 2003-12-17 10/738,3171.一種形成血管內(nèi)堵塞物的方法，包括將純化的藻酸鹽液體和氯化鈣溶液控制注射到血管系統(tǒng)內(nèi)的目標(biāo)區(qū)域的步驟，其特征在于，純化的藻酸鹽液體和氯化鈣溶液的注射不同步開始或結(jié)束。2. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述的純化的藻酸鹽液體中有高含量的古洛糖醛酸。3. 如權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于，所述的純化的藻酸鹽液體為低分4. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述的純化的藻酸鹽液體中有高 含量的古洛糖醛酸，并且所述的純化的藻酸鹽液體為低分子量。5. 如權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于，注射氯化鈣溶液時(shí)注射流速是連 續(xù)的。6. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，注射氯化鈣溶液時(shí)注射流速是可 變的。7. 如權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于，在階段性的間隔中注射氯化鈣溶液。8. 如權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于，注射氯化鈣溶液時(shí)注射流速是連 續(xù)的，并在階段性的間隔中注射純化的藻酸鹽液體。9. 如權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于，注射藻酸鹽液體時(shí)注射流速是連 續(xù)的。10. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，注射藻酸鹽液體溶液時(shí)注射流 速是可變的。11. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，在階段性的間隔中注射藻酸鹽 液體溶液。12. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，注射過程中藻酸鹽液體和氯化 鈣溶液的注射流速大致相同。13. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，注射過程中藻酸鹽液體和氯化 鈣溶液的注射流速不同。14. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，在階段性的間隔中注射藻酸鹽 液體和注射氯化鈣溶液。15. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，在受控注射中在藻酸鹽液體中 加入一種或多種試劑。16. 如權(quán)利要求15所述的方法，其特征在于，所述的一種或多種試劑選自治療藥物、放射性試劑或造影劑、生長(zhǎng)促進(jìn)劑或抑制劑，或其任意組合。17. —種形成血管內(nèi)堵塞物的方法，它包括步驟a. 提供至少由兩個(gè)腔組成的導(dǎo)管，和b. 通過所述導(dǎo)管將純化的藻酸鹽液體和氯化鈣溶液控制注射到血管系統(tǒng)內(nèi)的 目標(biāo)區(qū)域，從而在該目標(biāo)區(qū)域中形成藻酸鈣聚合物，其中，在目標(biāo)位點(diǎn)內(nèi)的導(dǎo)管外 形成聚合物，而且純化的藻酸鹽液體和注射氯化鈣溶液的注射不同步開始或結(jié)束。18. 如權(quán)利要求17所述的方法，其特征在于，所述...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：TA貝克，DR柯克，CG麥克道爾，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：密執(zhí)安州立大學(xué)董事會(huì)，
類型：發(fā)明
國(guó)別省市：US[美國(guó)]