【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
本專利技術涉及用于治療或預防間質性肺疾病以及與系統性硬化病相伴的選自皮膚纖維化、屈曲攣縮、胃食管反流病、吞咽障礙、雷諾現象、指端潰瘍、肺動脈高壓及腎危象中的疾病或癥狀的藥物，其以1-{2-[(3s,4r)-1-{[(3r,4r)-1-環戊基-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸(以下稱為化合物a)或者其藥學上可接受的鹽或共晶等黑皮質素1受體激動劑作為有效成分。
技術介紹
1、系統性硬化病是以免疫或炎癥的失調、微血管病、多器官纖維化這樣的主要病狀為特征的自身免疫病。系統性硬化病在自身免疫風濕性疾病中死因別死亡率(cause-specific?death?rate)最高，可謂是醫療迫切需求(unmet?medical?need)高的疾病。作為與系統性硬化病有關的間質性肺疾病的治療藥，迄今已知有尼達尼布(商品名ofev)和托珠單抗(商品名actemra)，但期望有效性和安全性更優異的藥劑。另一方面，目前仍沒有針對系統性硬化病其本身的已批準藥品，針對除間質性肺疾病以外的系統性硬化病相關癥狀，也指出了治療藥的必要性。
2、黑皮質素受體(mcr)家族屬于g蛋白偶聯受體a類家族，由組織分布、功能不同的5個成員(mc1r、mc2r、mc3r、mc4r、mc5r)組成。據報道mc1r在黑色素細胞、單核細胞、內皮細胞、成纖維細胞、角質形成細胞等各種細胞種中表達。已知：若通過作為內源性配體的α-黑色素細胞刺激素(α-msh)使mc1r活化，則會誘導黑
3、另一方面，在專利文獻1中公開了化合物a等吡咯烷化合物或者其藥學上可接受的鹽、合物或共晶具有優異的mcr、特別是mc1r的活化作用。而且，在專利文獻2中公開了，化合物a與磷酸的共晶具有優異的mcr、特別是mc1r的活化作用。而且，在專利文獻1及2中分別公開了化合物a或者化合物a與磷酸的共晶對mcr、特別是mc1r的活化所參與的各種疾病或癥狀的預防或治療是有用的，且作為對象疾病也記載了系統性硬化病。然而，其對間質性肺疾病、與系統性硬化病相伴的皮膚纖維化、屈曲攣縮、胃食管反流病、吞咽障礙、雷諾現象、指端潰瘍、肺動脈高壓或腎危象等疾病或癥狀的效果仍一無所知。
4、現有技術文獻
5、專利文獻
6、專利文獻1：wo2015/182723
7、專利文獻2：wo2020/138481
技術實現思路
1、專利技術所要解決的課題
2、本專利技術的課題在于提供用于治療及/或預防間質性肺疾病、與系統性硬化病相伴的選自皮膚纖維化、屈曲攣縮、胃食管反流病、吞咽障礙、雷諾現象、指端潰瘍、肺動脈高壓及腎危象中的疾病或癥狀的藥物。
3、用于解決課題的手段
4、本申請專利技術人為了解決上述課題而進行了深入研究。其結果發現：通過在系統性硬化病模型動物中施予作為mc1r激動劑的化合物a或其藥學上可接受的鹽或共晶(以下，稱為化合物a等)，可降低p-選擇素、骨保護素(osteoprotegerin)、胱抑素c(cystatin?c)、gdf-15(growth?and?differentiation?factor-15，生長分化因子-15)、et-1(endothelin-1，內皮素-1)、il-6、ccl2(chemokine(c-c?motif)ligand?2，趨化因子(c-c基序)配體2)(別名mcp-1：monocyte?chemoattractant?protein?1，單核細胞趨化蛋白1)、tnfr(tumornecrosis?factor?receptor，腫瘤壞死因子受體)i、tnfrii、sp-d(surfactant?protein?d，表面活性蛋白d)、s100a9(s100?calcium?binding?protein?a9，s100鈣結合蛋白)、脂聯素(adiponectin)、mmp(matrix?metalloproteinase，基質金屬蛋白酶)-2、mmp-3、timp-1(tissue?inhibitor?of?metalloproteinases-1，金屬蛋白酶組織抑制因子-1)、膠原蛋白及α-sma(alpha?smooth?muscle?actin(α-平滑肌肌動蛋白)：由acta2基因編碼)等病狀標志物的表達量。由此發現化合物a等mc1r激動劑對治療或預防間質性肺疾病、與系統性硬化病相伴的選自皮膚纖維化、屈曲攣縮、胃食管反流病、吞咽障礙、雷諾現象、指端潰瘍、肺動脈高壓及腎危象中的疾病或癥狀是有效的，從而完成了本專利技術。
5、本專利技術的主旨如以下所示。
6、[1]用于治療或預防對象的間質性肺疾病的藥物，其以1-{2-[(3s,4r)-1-{[(3r,4r)-1-環戊基-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸或者其藥學上可接受的鹽或共晶作為有效成分。
7、[1-1]用于間質性肺疾病的治療或預防的用途的1-{2-[(3s,4r)-1-{[(3r,4r)-1-環戊基-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸或者其藥學上可接受的鹽或共晶。
8、[1-2]1-{2-[(3s,4r)-1-{[(3r,4r)-1-環戊基-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸或者其藥學上可接受的鹽或共晶在用于間質性肺疾病的治療或預防的藥物的制造中的用途。
9、[1-3]治療或預防對象的間質性肺疾病的方法，其包括如下步驟：對對象施予有效量的1-{2-[(3s,4r)-1-{[(3r,4r)-1-環戊基-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸或者其藥學上可接受的鹽或共晶。
10、[2]如[1]所述的藥物、[1-1]所述的化合物a或其藥學上可接受的鹽或共晶、[1-2]所述的用途、或者[1-3]所述的方法，其中，間質性肺疾病為特發性間質性肺炎或與膠原病(ctd)相伴的間質性肺疾病。
11、[3]如[1]所述的藥物本文檔來自技高網...
【技術保護點】
1.用于治療或預防對象的間質性肺疾病的藥物，其以1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-環戊基-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸或者其藥學上可接受的鹽或共晶作為有效成分。
2.如權利要求1所述的藥物，其中，間質性肺疾病為特發性間質性肺炎或與膠原病相伴的間質性肺疾病。
3.如權利要求1所述的藥物，其中，間質性肺疾病為與系統性硬化病相伴的間質性肺疾病。
4.如權利要求3所述的藥物，其中，系統性硬化病為彌漫性皮膚硬化型系統性硬化病。
5.如權利要求1～4中任一項所述的藥物，其中，對象為選自P-選擇素、骨保護素、胱抑素C、GDF-15、ET-1、IL-6、CCL2(MCP-1)、TNFRI、TNFRII、SP-D、S100A9、脂聯素、MMP-2、MMP-3、TIMP-1、膠原蛋白及α-SMA中的至少一種標志物的表達量較之健康人而言增加的患者。
6.用于治療或預防對象的與系統性硬化病相伴的各種疾病或癥狀的藥物，其以1-{
7.如權利要求6所述的藥物，其中，對象為彌漫性皮膚硬化型系統性硬化病患者。
8.如權利要求6或7所述的藥物，其中，對象為選自P-選擇素、骨保護素、胱抑素C、GDF-15、ET-1、IL-6、CCL2(MCP-1)、TNFRI、TNFRII、SP-D、S100A9、脂聯素、MMP-2、MMP-3、TIMP-1、膠原蛋白及α-SMA中的至少一種標志物的表達量較之健康人而言增加的患者。
9.用于使對象的選自P-選擇素、骨保護素、胱抑素C、GDF-15、ET-1、IL-6、CCL2(MCP-1)、TNFRI、TNFRII、SP-D、S100A9、脂聯素、MMP-2、MMP-3、TIMP-1、膠原蛋白及α-SMA中的至少一種標志物的表達量降低的藥物，其以1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-環戊基-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸或者其藥學上可接受的鹽或共晶作為有效成分。
10.如權利要求9所述的藥物，其中，對象為呈現間質性肺疾病的對象。
11.如權利要求10所述的藥物，其中，間質性肺疾病為特發性間質性肺炎或與膠原病相伴的間質性肺疾病。
12.如權利要求10所述的藥物，其中，間質性肺疾病為與系統性硬化病相伴的間質性肺疾病。
13.如權利要求9所述的藥物，其中，對象為呈現與系統性硬化病相伴的各種疾病或癥狀的對象，該疾病或癥狀為選自皮膚纖維化、屈曲攣縮、胃食管反流病、吞咽障礙、雷諾現象、指端潰瘍、肺動脈高壓及腎危象中的至少一種。
14.用于治療或預防與系統性硬化病相伴的各種疾病或癥狀的藥物，其以α-MSH或其類似物等MC1R激動劑作為有效成分，該疾病或癥狀為選自由雷諾現象、指端潰瘍、肺動脈高壓、腎危象、間質性肺疾病、皮膚纖維化、屈曲攣縮、胃食管反流病及吞咽障礙組成的組中的疾病或癥狀。
15.判定MC1R激動劑對系統性硬化病患者的治療有效性的方法，其包括如下步驟：測定源自系統性硬化病患者的試樣中的選自P-選擇素、骨保護素、胱抑素C、GDF-15、ET-1、IL-6、CCL2(MCP-1)、TNFRI、TNFRII、SP-D、S100A9、脂聯素、MMP-2、MMP-3、TIMP-1、膠原蛋白及α-SMA中的至少一種標志物的表達量。
16.如權利要求15所述的方法，其中，系統性硬化病患者呈現選自由雷諾現象、指端潰瘍、肺動脈高壓、腎危象、間質性肺疾病、皮膚纖維化、屈曲攣縮、胃食管反流病及吞咽障礙組成的組中的至少1種疾病或癥狀。
17.如權利要求15或16所述的方法，其中，MC1R激動劑為1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-環戊基-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸或者其藥學上可接受的鹽或共晶。
18.判定能否對系統性硬化病患者施予MC1R激動劑的方法，其包括如下步驟：...
【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】
1.用于治療或預防對象的間質性肺疾病的藥物，其以1-{2-[(3s,4r)-1-{[(3r,4r)-1-環戊基-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸或者其藥學上可接受的鹽或共晶作為有效成分。
2.如權利要求1所述的藥物，其中，間質性肺疾病為特發性間質性肺炎或與膠原病相伴的間質性肺疾病。
3.如權利要求1所述的藥物，其中，間質性肺疾病為與系統性硬化病相伴的間質性肺疾病。
4.如權利要求3所述的藥物，其中，系統性硬化病為彌漫性皮膚硬化型系統性硬化病。
5.如權利要求1～4中任一項所述的藥物，其中，對象為選自p-選擇素、骨保護素、胱抑素c、gdf-15、et-1、il-6、ccl2(mcp-1)、tnfri、tnfrii、sp-d、s100a9、脂聯素、mmp-2、mmp-3、timp-1、膠原蛋白及α-sma中的至少一種標志物的表達量較之健康人而言增加的患者。
6.用于治療或預防對象的與系統性硬化病相伴的各種疾病或癥狀的藥物，其以1-{2-[(3s,4r)-1-{[(3r,4r)-1-環戊基-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸或者其藥學上可接受的鹽或共晶作為有效成分，該疾病或癥狀為選自皮膚纖維化、屈曲攣縮、胃食管反流病、吞咽障礙、雷諾現象、指端潰瘍、肺動脈高壓及腎危象中的至少一種。
7.如權利要求6所述的藥物，其中，對象為彌漫性皮膚硬化型系統性硬化病患者。
8.如權利要求6或7所述的藥物，其中，對象為選自p-選擇素、骨保護素、胱抑素c、gdf-15、et-1、il-6、ccl2(mcp-1)、tnfri、tnfrii、sp-d、s100a9、脂聯素、mmp-2、mmp-3、timp-1、膠原蛋白及α-sma中的至少一種標志物的表達量較之健康人而言增加的患者。
9.用于使對象的選自p-選擇素、骨保護素、胱抑素c、gdf-15、et-1、il-6、ccl2(mcp-1)、tnfri、tnfrii、sp-d、s100a9、脂聯素、mmp-2、mmp-3、timp-1、膠原蛋白及α-sma中的至少一種標志物的表達量降低的藥物，其以1-{2-[(3s,4r)-1-{[(3r,4r)-1-環戊基-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸或者其藥學上可接受的鹽或共晶作為有效成分。
10.如權利要求9所述的藥物，其中，對象為呈現間質性肺疾病的對象。
11.如權利要求10所述的藥物，...
【專利技術屬性】
技術研發人員：近藤真弘，鈴木毅，河野佑子，
申請(專利權)人：田邊三菱制藥株式會社，
類型：發明
國別省市：
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