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    一種(R)-3-氨基哌啶雙鹽酸鹽的制備方法及轉氨酶技術
    
                            
    技術編號：42733479 閱讀：41 留言：0更新日期：2024-09-18 13:30
    
                        
    
                        
    
                            
                            本發(fā)明專利技術涉及醫(yī)藥中間體技術領域，尤其是一種(R)?3?氨基哌啶雙鹽酸鹽的制備方法及轉氨酶，其合成路線為包括：1)以化合物IV作為起始原料，在異丙胺鹽酸緩沖溶液、輔酶PLP、溶劑水的存在下，經(jīng)轉氨酶催化轉化得到含有化合物III的產(chǎn)物；2)將含有化合物III的產(chǎn)物與二碳酸二叔丁酯進行反應，得到化合物II；3)將化合物II與鹽酸乙醇進行反應，得到化合物I。本發(fā)明專利技術將生物法與化學法相結合，以化合物IV為底物，在酶法反應階段，可直接獲得R構型的中間體化合物III，操作方法簡單，反應條件溫和，對環(huán)境友好，并且產(chǎn)物可以不經(jīng)分離直接用于下一步，省去繁瑣的后處理過程，節(jié)約了成本，適合放大生產(chǎn)。
    
                            
                            
    


    
                            

                            
    【技術實現(xiàn)步驟摘要】
    
                                
    本專利技術涉及醫(yī)藥中間體，具體領域為一種轉氨酶以及(r)-3-氨基哌啶雙鹽酸鹽的制備方法。

    技術介紹
    1、糖尿病是危害人類健康的最大疾病之一。大量臨床研究表明，新型抗糖尿病藥物利拉利汀和阿格列汀是治療糖尿病最好的藥物之一。該藥物高效、安全，是降血糖的首選藥物。此外，這兩個藥物還可以用于預防骨折、治療骨質(zhì)疏松癥、用作免疫調(diào)節(jié)劑等。
    2、(r)-3-氨基哌啶雙鹽酸鹽是ii型糖尿病藥物利拉利汀和阿格列汀的關鍵手性中間體。目前，已報道的合成(r)-3-氨基哌啶鹽酸鹽的方法有以下幾種：
    3、(1)專利wo2011160037公開了以3-氨基吡啶為原料，經(jīng)乙酰化、氫化、脫去乙酰基，制得3-氨基哌啶鹽酸鹽，該鹽經(jīng)堿解離，再用d-二苯甲酰基酒石酸進行拆分，得到(r)-3-氨基哌啶雙鹽酸鹽。
    4、
    5、但是，該路線中還原反應需要加壓，對反應設備要求較高；另外，拆分步驟繁瑣，成本較高，總體收率低，不利于放大生產(chǎn)。
    6、(2)專利cn103319399b公開了以3-哌啶甲酰胺為原料，在1-氟萘、氧化劑和氟硼酸作用下，進行霍夫曼重排反應得到3-氨基哌啶，然后濃鹽酸酸化制成鹽，隨后再堿化游離出3-氨基哌啶，用酒石酸拆分，產(chǎn)物經(jīng)濃鹽酸酸化得到目標產(chǎn)物。
    7、
    8、但是，此制備方法的原料比較昂貴，同時氟硼酸試劑對反應設備要求較高，而且拆分過程較為繁瑣。
    9、因此，本領域亟需研發(fā)一種成本低、對環(huán)境友好、適合工業(yè)化生產(chǎn)的(r)-3-氨基哌啶雙鹽酸鹽的制備方法。

    技術實現(xiàn)思路
    1、本專利技術的第一目的是提供一種轉氨酶。
    2、本專利技術的第二目的是提供一種(r)-3-氨基哌啶雙鹽酸鹽的制備方法。
    3、為實現(xiàn)上述目的，本專利技術提供如下技術方案：
    4、一種轉氨酶，其氨基酸序列如seq?id?no：1所示。
    5、一種(r)-3-氨基哌啶雙鹽酸鹽的制備方法，其合成路線如下：
    6、
    7、包括以下步驟：
    8、(1)以化合物iv作為起始原料，在異丙胺鹽酸緩沖溶液、輔酶plp、溶劑水的存在下，經(jīng)轉氨酶催化轉化得到含有化合物iii的產(chǎn)物，該產(chǎn)物不經(jīng)分離直接用于下一步；
    9、(2)將步驟(1)得到的含有化合物iii的產(chǎn)物與二碳酸二叔丁酯進行反應，得到化合物ii；
    10、(3)將化合物ii與鹽酸乙醇進行反應，得到化合物i。
    11、進一步的，所述步驟(1)中，轉氨酶的序列如seq?id?no：1所示。
    12、在本專利技術中，所述轉氨酶的制備方法為：
    13、1)轉化：將含有目的基因的質(zhì)粒轉化進行到大腸桿菌中，通過大腸桿菌的繁殖擴增來達到目的基因擴增，將質(zhì)粒加入大腸桿菌感受態(tài)后，涂板過夜培養(yǎng)；
    14、2)保種：挑取單克隆培養(yǎng)6-8h，添加30％滅菌后的甘油，-80℃下保存菌種；
    15、3)搖瓶培養(yǎng)：取保存好的菌種，接種至搖瓶培養(yǎng)基，培養(yǎng)至合格；
    16、4)種子罐培養(yǎng)：搖瓶種子液接種至一級種子罐，培養(yǎng)至合格；
    17、5)發(fā)酵罐培養(yǎng)：培養(yǎng)好的種子液轉移至發(fā)酵罐進行培養(yǎng)，誘導目的蛋白合成，培養(yǎng)至合格；
    18、6)提取包裝：菌液經(jīng)濃縮、破碎后包裝。
    19、進一步的，所述步驟(1)中，異丙胺鹽酸緩沖溶液的濃度為2～6n。
    20、進一步的，所述步驟(1)中，化合物iv與異丙胺鹽酸緩沖溶液的質(zhì)量體積比為1：1～6。
    21、進一步的，所述步驟(1)中，化合物iv與轉氨酶的質(zhì)量體積比為1：1～10。
    22、進一步的，所述步驟(1)中，化合物iv與輔酶plp的質(zhì)量體積比為1：0.001～0.05。
    23、進一步的，所述步驟(1)中，反應溫度為30～40℃，包括但不限于30℃、33℃、35℃、37℃、40℃，優(yōu)選為35℃。
    24、進一步的，所述步驟(2)中，化合物iv與二碳酸二叔丁酯的摩爾比為1:1～5。
    25、進一步的，所述步驟(2)中，反應溫度為30～45℃，包括但不限于30℃、35℃、40℃、45℃，優(yōu)選為35℃。
    26、進一步的，所述步驟(3)中，化合物ii與鹽酸乙醇的摩爾比為1:1.5～4。
    27、進一步的，所述步驟(3)中，反應溫度為10～50℃，包括但不限于10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、45℃、50℃，優(yōu)選為30℃。
    28、與現(xiàn)有技術相比，本專利技術的有益效果是：
    29、本專利技術獲得了用于催化轉化化合物iv的轉氨酶，進而將生物法與化學法相結合，以化合物iv為底物，在酶法反應階段，可直接獲得r構型的中間體化合物iii，操作方法簡單，反應條件溫和，對環(huán)境友好，并且產(chǎn)物可以不經(jīng)分離直接用于下一步，省去繁瑣的后處理過程，節(jié)約成本，適合放大生產(chǎn)。
    30、本專利技術制備方法不需要高溫高壓等極端催化環(huán)境，也減少了對人及環(huán)境有危害的化學試劑的使用，降低了廢物的產(chǎn)生，對環(huán)境友好；更重要地是，酶具有優(yōu)異的立體選擇性，可以有效提高產(chǎn)品的產(chǎn)率和光學純度，具有極好的產(chǎn)業(yè)化潛力。
    本文檔來自技高網(wǎng)    ...
                            
    
                            
    【技術保護點】
    
                                
    1.一種轉氨酶，其特征在于：其氨基酸序列如SEQ?ID?NO：1所示。
    2.一種(R)-3-氨基哌啶雙鹽酸鹽的制備方法，其特征在于：合成路線為，
    3.根據(jù)權利要求2所述的(R)-3-氨基哌啶雙鹽酸鹽的制備方法，其特征在于：所述步驟(1)中，轉氨酶的序列如SEQ?ID?NO：1所示。
    4.根據(jù)權利要求2所述的(R)-3-氨基哌啶雙鹽酸鹽的制備方法，其特征在于：所述轉氨酶的制備方法為：
    5.根據(jù)權利要求2所述的(R)-3-氨基哌啶雙鹽酸鹽的制備方法，其特征在于：所述步驟(1)中，異丙胺鹽酸緩沖溶液的濃度為2～6N；化合物IV與異丙胺鹽酸緩沖溶液的質(zhì)量體積比為1：1～6。
    6.根據(jù)權利要求2所述的(R)-3-氨基哌啶雙鹽酸鹽的制備方法，其特征在于：所述步驟(1)中，化合物IV與轉氨酶的質(zhì)量體積比為1：1～10；化合物IV與輔酶PLP的質(zhì)量體積比為1：0.001～0.05。
    7.根據(jù)權利要求2所述的(R)-3-氨基哌啶雙鹽酸鹽的制備方法，其特征在于：所述步驟(1)中，反應溫度為30～40℃。
    8.根據(jù)權利要求2所述的(R)-3-氨基哌啶雙鹽酸鹽的制備方法，其特征在于：所述步驟(2)中，化合物IV與二碳酸二叔丁酯的摩爾比為1:1～5。
    9.根據(jù)權利要求2所述的(R)-3-氨基哌啶雙鹽酸鹽的制備方法，其特征在于：所述步驟(2)中，反應溫度為30～45℃。
    10.根據(jù)權利要求2所述的(R)-3-氨基哌啶雙鹽酸鹽的制備方法，其特征在于：所述步驟(3)中，化合物II與鹽酸乙醇的摩爾比為1:1.5～4；反應溫度為10～50℃。
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    【技術特征摘要】
    
                                
    1.一種轉氨酶，其特征在于：其氨基酸序列如seq?id?no：1所示。
    2.一種(r)-3-氨基哌啶雙鹽酸鹽的制備方法，其特征在于：合成路線為，
    3.根據(jù)權利要求2所述的(r)-3-氨基哌啶雙鹽酸鹽的制備方法，其特征在于：所述步驟(1)中，轉氨酶的序列如seq?id?no：1所示。
    4.根據(jù)權利要求2所述的(r)-3-氨基哌啶雙鹽酸鹽的制備方法，其特征在于：所述轉氨酶的制備方法為：
    5.根據(jù)權利要求2所述的(r)-3-氨基哌啶雙鹽酸鹽的制備方法，其特征在于：所述步驟(1)中，異丙胺鹽酸緩沖溶液的濃度為2～6n；化合物iv與異丙胺鹽酸緩沖溶液的質(zhì)量體積比為1：1～6。
    6.根據(jù)權利要求2所述的(r)-3-氨基哌啶雙鹽酸鹽的制備方法，其特征在于：所述步驟...
                            
    
                            
    【專利技術屬性】
    
                                技術研發(fā)人員：石利平，曲大輝，何義，尹強，李大偉，王龍，徐秋斌，劉建鋒，朱萍，
    
        申請(專利權)人：江蘇阿爾法藥業(yè)股份有限公司，
    
        類型：發(fā)明
    
        國別省市：
    
                            
    
                            
                        
    
                    
    
                    
                    
                     
                
    
                
                
    
                    
    
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