【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
本公開內容涉及新的葉酸酯-綴合物，其包含5-甲基四氫葉酸酯、任選地與放射性金屬m配位的放射性金屬螯合劑和白蛋白結合劑5-(對碘苯基)戊酸酯，并且還提供了這樣的綴合物和/或其藥物組合物在診斷成像、放射性核素治療或治療診斷學(theragnostic)應用中的用途。
技術介紹
1、葉酸受體α(在本文稱為fr)是一種膜相關糖蛋白，其在各種腫瘤類型，其中如卵巢癌、肺癌、乳腺癌、腎癌和結腸直腸癌等上過度表達(parker,n.et?al,anal?bioch?2005,338,(2),284-93；low,p.s.et?al.,curr?opin?chem?biol?2009,13,(3),256-62)。在健康組織中，fr僅在少數位點處表達，其中最重要的是在腎臟的近端小管細胞中(holm,j.etal.,kidney?int?1992,41,(1),50-5；birn,h.et.al.,j?am?soc?nephrol:jasn?2005,16,(3),608-15)。它因此是用于核成像和靶向放射性核素治療的有希望的腫瘤相關蛋白(low,p.s.et?al.,acc?chem?res?2008,41,(1),120-9；müller,c.curr?pharm?design?2012,18,(8),1058-83.)。葉酸(葉酸鹽/酯維生素的氧化形式)以及5-甲基四氫葉酸(5-mthf；可以以四種立體異構體[6r-/6s-和l-glu/d-glu形式制備]中的任一種的還原葉酸鹽/酯形式)以高親和力結合fr(kd在納摩爾范圍內)，其通過內吞
2、基于小鼠中的臨床前研究，關于葉酸酯放射性綴合物的治療應用的主要關注涉及由于葉酸酯放射性綴合物的高腎累積而導致對腎的損傷(放射性腎毒性)的潛在風險(müller,c.et?al.,nucl?med?biol?2011,38,(5),715-23)。4-(對碘苯基)丁酸(dumelin,c.e.et?al.,angew?chem?int?ed?engl2008,47,(17),3196-201)作為白蛋白結合劑引入葉酸酯放射性綴合物([177lu]lu-cm09(müller,c.et?al.,j?nucl?med?2013,54,(1),124-31)和[177lu]lu-cm10(müller?et?al,j?nucl?med?2014,55,(10),1658-64，在本文中稱為[177lu]lu-oxfol-1)的結構中對它們的藥代動力學性質具有積極影響。由于白蛋白結合性質，葉酸酯放射性綴合物的血液循環增強，這導致增加的腫瘤累積和減少的在腎臟中的停留，因此顯著改善了腫瘤與腎臟的比率(müller,c.et?al.,j?nucl?med?2013,54,(1),124-31；siwowska,k.et?al.mol?pharm?2017,14,(2),523-532)。使用包含5-甲基四氫葉酸酯(5-mthf)作為靶向劑的白蛋白結合性放射性綴合物顯示出高腫瘤與腎臟比率，并且因此與相應的基于葉酸的化合物[177lu]lu-oxfol-1相比具有優異的治療效果[177lu]lu-oxfol-1(guzik,p.et?al.,eur?j?nucl?med?mol?imaging?2021,48,972-983)。
技術實現思路
1、本公開內容在第一方面涉及新的葉酸酯-綴合物，其包含5-甲基四氫葉酸酯、任選地與放射性金屬m配位的放射性金屬螯合劑和作為白蛋白結合劑的5-(對碘苯基)戊酸酯。
2、在一個具體實施方案中，新的葉酸酯綴合物為式i的化合物、或其立體異構體(或立體異構體的組合)、或其藥學上可接受的鹽
3、
4、其中，y為任選地與放射性金屬m配位的放射性金屬螯合劑，n為1至8，和m為1至8。
5、在一些實施方案中，放射性金屬螯合劑選自直鏈或大環多氨基羧酸鹽/酯，如dtpa、dota(及其衍生物，如p-scn-dota、馬來酰亞氨基-dota、dota-nhs-酯)、dfo、dfo*、do3a、aazta、hp-do3a、edta、teta、ehpg、hbed、nota(及衍生物如p-scn-nota)、dotaga、dotma、tetma、pdta、ttha、licam、mecam、aazta，優選大環多氨基羧酸鹽/酯，如nota、dota、dtpa、do3a、hp-do3a、edta、teta、dotma、aazta。放射性金屬螯合劑，例如大環多氨基羧酸鹽/酯通過其羧酸根/酯基團之一的酰胺偶聯而共價地結合至本公開內容的化合物。
6、放射性金屬螯合劑可以與或可以不與放射性金屬m配位。在一些實施方案中，任選地配位的放射性金屬m選自51cr、67ga、68ga、43sc、44sc、47sc、167tm、141ce、111in、168yb、175yb、140la、89zr、90y、88y、153sm、166ho、52mn、165dy、166dy、61cu、62cu、64cu、67cu、97ru、103ru、186re、188re、203pb、211bi、212bi、213bi、214bi、105rh、109pd、212pb、117msn、149pm、161tb、149tb、152tb、155tb、99mtc、165er、169er、172yb、165tm、177lu、225ac、198au、199au和227th。
7、在一些實施方案中，任選地配位的放射性金屬m選自67ga、68ga、64cu、67cu、43sc、44sc、99mtc、149tb、152tb、155tb、161tb、90y、177lu和225ac。
8、在一些實施方案中，用于診斷成像中的任選地配位的放射性金屬m選自61cu、62cu、64cu、67ga、68ga、43sc、44sc、52mn、89zr、99mtc、111in、152tb和155tb。
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【技術保護點】
1.式I、Ia或Ib的化合物或其藥學上可接受的鹽
2.根據權利要求1所述的化合物，其中所述放射性金屬螯合劑選自直鏈或大環多氨基羧酸鹽/酯，如DTPA、DOTA(及其衍生物，如p-SCN-DOTA、馬來酰亞氨基-DOTA、DOTA-NHS-酯)、DFO、DFO*、DO3A、HP-DO3A、AAZTA、EDTA、TETA、EHPG、HBED、NOTA(及衍生物如p-SCN-NOTA)、DOTAGA、DOTMA、TETMA、PDTA、TTHA、LICAM和MECAM。
3.根據前述權利要求中任一項所述的化合物，其中所述任選地配位的放射性金屬M選自51Cr、67Ga、68Ga、43Sc、44Sc、47Sc、167Tm、141Ce、111In、168Yb、175Yb、140La、89Zr、90Y、88Y、153Sm、166Ho、52Mn、165Dy、166Dy、61Cu、62Cu、64Cu、67Cu、97Ru、103Ru、186Re、188Re、203Pb、211Bi、212Bi、213Bi、214Bi、105Rh、109Pd、212Pb、117mSn、149Pm、
4.根據前述權利要求中任一項所述的化合物，其中n為2、3、4、5或6，優選4。
5.根據前述權利要求中任一項所述的化合物，其中m為2、3、4、5或6，優選4。
6.根據前述權利要求中任一項所述的化合物，其中n為4和m為4。
7.根據權利要求1所述的化合物，其具有式II、IIa或IIb
8.根據權利要求7所述的化合物，其中所述放射性金屬螯合劑選自直鏈或大環多氨基羧酸鹽/酯，如DTPA、DOTA(及其衍生物，如p-SCN-DOTA、馬來酰亞氨基-DOTA、DOTA-NHS-酯)、DFO、DFO*、DO3A、HP-DO3A、AAZTA、EDTA、TETA、EHPG、HBED、NOTA(及衍生物如p-SCN-NOTA)、DOTAGA、DOTMA、TETMA、PDTA、TTHA、LICAM和MECAM。
9.根據權利要求7或8所述的化合物，其中所述任選地配位的放射性金屬M選自51Cr、67Ga、68Ga、43Sc、44Sc、47Sc、167Tm、141Ce、111In、168Yb、175Yb、140La、89Zr、90Y、88Y、153Sm、166Ho、52Mn、165Dy、166Dy、61Cu、62Cu、64Cu、67Cu、97Ru、103Ru、186Re、188Re、203Pb、211Bi、212Bi、213Bi、214Bi、105Rh、109Pd、212Pb、117mSn、149Pm、161Tb、149Tb、152Tb、155Tb、99mTc、165Er、169Er、172Yb、165Tm、177Lu、225Ac、198Au、199Au和227Th。
10.根據權利要求1所述的化合物，其具有任選地與放射性金屬M配位的式III、IIIa或IIIb
11.根據權利要求10所述的化合物，其中所述任選地配位的放射性金屬M選自51Cr、67Ga、68Ga、43Sc、44Sc、47Sc、167Tm、141Ce、111In、168Yb、175Yb、140La、89Zr、90Y、88Y、153Sm、166Ho、52Mn、165Dy、166Dy、61Cu、62Cu、64Cu、67Cu、97Ru、103Ru、186Re、188Re、203Pb、211Bi、212Bi、213Bi、214Bi、105Rh、109Pd、212Pb、117mSn、149Pm、161Tb、149Tb、152Tb、155Tb、99mTc、165Er、169Er、172Yb、165Tm、177Lu、225Ac、198Au、199Au和227Th。
12.藥物組合物，其包含至少一種根據前述權利要求中任一項所述的化合物。
13.根據權利要求1至11中任一項所述的化合物，其作為診斷成像劑或作為放射治療劑或作為治療診斷劑使用。
14.根據權利要求1至11中任一項所述的化合物，其用于體外或體內表達葉酸受體細胞或細胞群的診斷成像中。
15.根據權利要求1至11中任一項所述的化合物，其用于體外或體內表達葉酸受體細胞或細胞群的診斷成像，包括以下步驟：施用診斷有效量的至少一種根據權利要求1至11中任一項所述的化合物和獲得表達葉酸受體的細胞或細胞群的診斷圖像。
16.根據權利要求1至11中任一項所述...
【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】
1.式i、ia或ib的化合物或其藥學上可接受的鹽
2.根據權利要求1所述的化合物，其中所述放射性金屬螯合劑選自直鏈或大環多氨基羧酸鹽/酯，如dtpa、dota(及其衍生物，如p-scn-dota、馬來酰亞氨基-dota、dota-nhs-酯)、dfo、dfo*、do3a、hp-do3a、aazta、edta、teta、ehpg、hbed、nota(及衍生物如p-scn-nota)、dotaga、dotma、tetma、pdta、ttha、licam和mecam。
3.根據前述權利要求中任一項所述的化合物，其中所述任選地配位的放射性金屬m選自51cr、67ga、68ga、43sc、44sc、47sc、167tm、141ce、111in、168yb、175yb、140la、89zr、90y、88y、153sm、166ho、52mn、165dy、166dy、61cu、62cu、64cu、67cu、97ru、103ru、186re、188re、203pb、211bi、212bi、213bi、214bi、105rh、109pd、212pb、117msn、149pm、161tb、149tb、152tb、155tb、99mtc、165er、169er、172yb、165tm、177lu、225ac、198au、199au和227th。
4.根據前述權利要求中任一項所述的化合物，其中n為2、3、4、5或6，優選4。
5.根據前述權利要求中任一項所述的化合物，其中m為2、3、4、5或6，優選4。
6.根據前述權利要求中任一項所述的化合物，其中n為4和m為4。
7.根據權利要求1所述的化合物，其具有式ii、iia或iib
8.根據權利要求7所述的化合物，其中所述放射性金屬螯合劑選自直鏈或大環多氨基羧酸鹽/酯，如dtpa、dota(及其衍生物，如p-scn-dota、馬來酰亞氨基-dota、dota-nhs-酯)、dfo、dfo*、do3a、hp-do3a、aazta、edta、teta、ehpg、hbed、nota(及衍生物如p-scn-nota)、dotaga、dotma、tetma、pdta、ttha、licam和mecam。
9.根據權利要求7或8所述的化合物，其中所述任選地配位的放射性金屬m選自51cr、67ga、68ga、43sc、44sc、47sc、167tm、141ce、111in、168yb、175yb、140la、89zr、90y、88y、153sm、166ho、52mn、165dy、166dy、61cu、62cu、64cu、67cu、97ru、103ru、186re、188re、203pb、211bi、212bi、213bi、214bi、105rh、109pd、212pb、117msn、149pm、161tb、149tb、152tb、155tb、99mtc、165er、169er、172yb、165tm、177lu、225ac、198au、199au和227th。
10.根據權利要求1所述的化合物，其具有任選地與放射性金屬m配位的式iii、iiia或iiib
11.根據權利要求10所述的化合物，其中所述任選地配位的放射性金屬m選自51cr、67ga、68ga、43sc、44sc、47sc、167tm、141ce、111in、168yb、175yb、140la、89zr、90y、88y、153sm、166ho、52mn、165dy、166dy、61cu、62cu、64cu、67cu、97ru、103ru、186re、188re、203pb、211bi、212bi、213bi、214bi、105rh、109pd、212pb、117msn、149pm、161tb、149tb、152tb、155tb、99mtc、165er、169er、172yb、165tm、177lu、225ac、198au、199au和227th。
12.藥物組合物，其包含至少一種根據前述權利...
【專利技術屬性】
技術研發人員：V·格羅恩，ML·倫茨，R·莫瑟，R·施布利，C·M·穆勒，L·M·德貝勒，A·E·貝克爾，S·D·巴斯林格，
申請(專利權)人：默克專利股份有限公司，
類型：發明
國別省市：
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