【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
本文描述的主題總體上涉及降解劑綴合物，此類降解劑綴合物包含用于促進靶蛋白質的細胞內降解的抗體-蛋白分解-靶向嵌合體分子(antibody-proteolysis-targetingchimera?molecule)。
技術介紹
1、細胞維持和正常功能需要細胞蛋白質的受控降解。例如，調節蛋白的降解觸發細胞周期中的事件，諸如dna復制、染色體分離等。因此，此類蛋白質降解影響細胞的增殖、分化和死亡。
2、雖然蛋白質的抑制劑可阻斷或降低細胞中的蛋白質活性，但細胞中的蛋白質降解也可降低活性或完全去除靶蛋白質。因此，利用細胞的蛋白質降解途徑可提供降低或去除蛋白質活性的手段。細胞的主要降解途徑之一被稱為泛素-蛋白酶體系統。在該系統中，蛋白質被蛋白酶體通過使該蛋白質泛素化而標記進行降解。蛋白質的泛素化是通過結合至蛋白質并且將泛素分子添加至該蛋白質中的e3泛素連接酶完成的。e3泛素連接酶為包括e1和e2泛素連接酶的途徑的一部分，這使得e3泛素連接酶可將泛素添加至蛋白質中。
3、為利用這種降解途徑，稱為化學降解誘導劑(cide)的分子構建體將e3泛素連接酶與待靶向降解的蛋白質結合在一起。為促進蛋白質被蛋白酶體降解，cide包含結合至e3泛素連接酶的基團以及結合至待降解的蛋白質靶標的基團。這些基團通常與接頭連接。該cide可使e3泛素連接酶與蛋白質鄰近，從而使其泛素化并且標記以降解。然而，cide相對較大的尺寸可能給靶向遞送造成問題，并且導致不良特性，諸如快速代謝/清除、短半衰期和低生物利用度。
4、本領域持續需要
技術實現思路
1、本公開涉及一種通過接頭綴合或共價連接至抗體的cide。在某些實施例中，cide經磷酸化。在某些實施例中，將抗體共價連接至cide的接頭為擬肽接頭。在另一方面，磷酸酯部分用作綴合物的前藥。
2、在某些實施例中，通過擬肽接頭綴合或共價連接至抗體的cide具有以下化學結構：
3、ab―(l1―d)j，
4、其中ab為抗體；l1為接頭；d為cide；并且j為1與16之間的整數。在此類方面，至少一個磷酸酯部分共價結合至d。在某些實施例中，l1為擬肽接頭。
5、在某些實施例中，d為具有以下結構的cide：e3lb―l2―pb，其中e3lb為共價結合至l2的e3連接酶結合配體；l2為共價結合至e3lb和pb的接頭；并且pb為共價結合至l2的蛋白質結合基團。在這些實施例的一個方面，磷酸酯部分在d的e3lb和/或pb處共價結合至d。在這些實施例的一個方面，單個磷酸酯部分在d的e3lb或pb處共價結合至d。
6、在某些實施例中，e3連接酶為希佩爾-林道(vhl)腫瘤阻抑蛋白質。
7、在某些實施例中，磷酸酯部分共價結合至d的e3lb。
8、在某些實施例中，磷酸酯部分共價結合至d的pb。
9、在某些實施例中，l1共價結合至d的pb，并且磷酸酯部分共價結合至d的e3lb。
10、在某些實施例中，l1共價結合至d的pb，并且磷酸酯部分共價結合至d的pb。
11、在某些實施例中，e3lb包含羥脯氨酸殘基，并且磷酸酯部分共價結合至該羥脯氨酸殘基。
12、在某些實施例中，pb包含羥基苯基部分，并且磷酸酯部分共價結合至該羥基苯基部分。
13、在某些實施例中，pb為brm蛋白質。
14、在某些實施例中，本文描述的主題涉及一種藥物組合物，該藥用組合物包含如本文所述的ab-l1-cide以及一種或多種藥用賦形劑。
15、在某些實施例中，本文描述的主題涉及如本文所述的ab-l1-cide在通過向受試者施用包含ab-l1-cide的藥物組合物來治療病癥和疾病的方法中的用途。
16、在某些實施例中，本文描述的主題為一種制備ab-l1-cide的方法。
17、在某些實施例中，本文描述的主題涉及一種制品，該制品包括包含ab-l1-cide的藥物組合物、容器以及指示該藥物組合物可用于治療疾病或病癥的包裝插頁或標簽。
18、其他實施例也在本文中得到全面描述。
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1.一種綴合物，其具有以下化學結構：
2.根據權利要求1所述的綴合物，其中一個磷酸酯部分在所述E3LB或所述PB處共價結合至D。
3.根據權利要求1或2所述的綴合物，其中L1為共價結合至Ab和共價結合至D的所述PB的擬肽接頭。
4.根據權利要求1或2所述的綴合物，其中L1為共價結合至Ab和共價結合至D的所述E3LB的擬肽接頭。
5.根據權利要求1至4中任一項所述的綴合物，其中L1選自由以下項組成的組：
6.根據權利要求5所述的綴合物，其中L1的K選自由以下項組成的組：
7.根據權利要求1至5中任一項所述的綴合物，其中L1選自由以下項組成的組：
8.根據權利要求5至7中任一項所述的綴合物，其中R7和R8各自為氫。
9.根據權利要求5至8中任一項所述的綴合物，其中Z為–(CH2)p-。
10.根據權利要求5至9中任一項所述的綴合物，其中w為2或3，并且J為-N(CH3)2或-NH(CO)NH。
11.根據權利要求5至10中任一項所述的綴合物，其中Q為-CH2-CH2
12.根據權利要求1至5中任一項所述的綴合物，其中L1選自由以下項組成的組：
13.根據權利要求12所述的綴合物，其中L1選自由以下項組成的組：
14.根據權利要求12或13所述的綴合物，其中J為—NH-C(O)-NH2或—N(CH3)2。
15.根據權利要求12至14中任一項所述的綴合物，其中w為2并且J為—NH-C(O)-NH2；或者w為3并且J為—N(CH3)2。
16.根據權利要求12至15中任一項所述的綴合物，其中L1具有以下結構：
17.根據權利要求1至16中任一項所述的綴合物，其中所述磷酸酯部分選自由以下項組成的組：
18.根據權利要求1至17中任一項所述的綴合物，其中所述E3LB包含羥脯氨酸殘基。
19.根據權利要求18所述的綴合物，其中所述磷酸酯部分通過所述羥脯氨酸殘基的氧共價結合至E3LB。
20.根據權利要求19所述的綴合物，其中所述E3LB包含：
21.根據權利要求20所述的綴合物，其中所述E3LB包含：
22.根據權利要求1至21中任一項所述的綴合物，其中所述抗體所綴合的L1―D為選自由以下項組成的組的化合物的殘基：
23.根據權利要求1至22中任一項所述的綴合物，其中所述PB包含羥基苯基部分。
24.根據權利要求23所述的綴合物，其中所述磷酸酯部分通過所述羥基苯基部分的氧共價結合至PB。
25.根據權利要求24所述的綴合物，其中所述PB為BRM配體。
26.根據權利要求1至25中任一項所述的綴合物，其中所述抗體所綴合的L1―D為選自由以下項組成的組的化合物的殘基：
27.一種藥物組合物，其包含根據權利要求1至26中任一項所述的綴合物以及一種或多種藥用賦形劑。
28.一種治療有需要的人的疾病的方法，所述方法包括向所述人施用有效量的根據權利要求1至26中任一項所述的綴合物或根據權利要求27所述的藥物組合物。
29.根據權利要求28所述的方法，其中所述疾病為癌癥。
30.根據權利要求29所述的方法，其中所述癌癥是BRM依賴性的。
31.根據權利要求29或30所述的方法，其中所述癌癥為非小細胞肺癌。
32.一種降低受試者的靶蛋白質的水平的方法，所述方法包括向所述受試者施用根據權利要求1至26中任一項所述的綴合物或根據權利要求27所述的藥物組合物，其中所述PB部分結合所述靶蛋白質，其中泛素連接酶引起所述結合的靶蛋白質的降解，并且其中所述靶蛋白質的所述水平被降低。
...【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】
1.一種綴合物，其具有以下化學結構：
2.根據權利要求1所述的綴合物，其中一個磷酸酯部分在所述e3lb或所述pb處共價結合至d。
3.根據權利要求1或2所述的綴合物，其中l1為共價結合至ab和共價結合至d的所述pb的擬肽接頭。
4.根據權利要求1或2所述的綴合物，其中l1為共價結合至ab和共價結合至d的所述e3lb的擬肽接頭。
5.根據權利要求1至4中任一項所述的綴合物，其中l1選自由以下項組成的組：
6.根據權利要求5所述的綴合物，其中l1的k選自由以下項組成的組：
7.根據權利要求1至5中任一項所述的綴合物，其中l1選自由以下項組成的組：
8.根據權利要求5至7中任一項所述的綴合物，其中r7和r8各自為氫。
9.根據權利要求5至8中任一項所述的綴合物，其中z為–(ch2)p-。
10.根據權利要求5至9中任一項所述的綴合物，其中w為2或3，并且j為-n(ch3)2或-nh(co)nh。
11.根據權利要求5至10中任一項所述的綴合物，其中q為-ch2-ch2-。
12.根據權利要求1至5中任一項所述的綴合物，其中l1選自由以下項組成的組：
13.根據權利要求12所述的綴合物，其中l1選自由以下項組成的組：
14.根據權利要求12或13所述的綴合物，其中j為—nh-c(o)-nh2或—n(ch3)2。
15.根據權利要求12至14中任一項所述的綴合物，其中w為2并且j為—nh-c(o)-nh2；或者w為3并且j為—n(ch3)2。
16.根據權利要求12至15中任一項所述的綴合物，其中l1具有以下結構：
17.根據權利要求1至16中任一項所述的綴合物，其中所述磷酸酯部分選自由以下項組成的組：
18.根據權...
【專利技術屬性】
技術研發人員：D·P·蘇瑟林，D·張，S·A·貝克道克瑞，P·S·德拉戈維奇，
申請(專利權)人：基因泰克公司，
類型：發明
國別省市：
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