【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
本申請涉及少突膠質細胞損失、星形膠質細胞損失或白質損失的治療，包括年齡相關的少突膠質細胞損失、年齡相關的星形膠質細胞損失或年齡相關的白質損失。
技術介紹
1、年齡相關的白質、少突膠質細胞或星形膠質細胞的損失通常發生在老年人中，并可能導致不良后果，包括認知障礙、癡呆、尿失禁、步態障礙、抑郁以及中風和死亡風險增加。這種損失包括髓磷脂、軸突和少突膠質細胞的部分損失；輕度反應性星形膠質細胞增生；稀疏分布的巨噬細胞以及由小動脈和較小血管的透明纖維化導致的狹窄。年齡相關的白質損失通常被認為是不完全缺血的形式，主要與腦小血管小動脈硬化有關。這種小血管改變會導致血腦屏障受損和白質中液體和大分子的慢性滲漏。事實上，在患有年齡相關的白質損失的患者中發現腦脊液白蛋白和igg值的濃度增加。盡管年齡相關的白質損失一直是臨床上的一個重大問題，但評估這種病癥治療方法的研究相對較少。
2、血管老化的流行病學mri研究表明，血壓與年齡相關的白質損失的嚴重程度之間呈正線性關系。他汀類藥物長期以來一直用于減少冠心病患者的心血管事件和缺血性中風。然而，尚不確定他汀類藥物是否有助于治療年齡相關的白質損失。乙酰膽堿酯酶抑制劑(多奈哌齊、加蘭他敏和卡巴拉汀)和n-甲基-d-天冬氨酸(nmda)受體拮抗劑(美金剛)已被批準用于治療阿爾茨海默病。還有證據表明高同型半胱氨酸血癥與年齡相關的白質損失有關。然而，尚不確定降低同型半胱氨酸治療是否有助于減緩這種白質損失。
3、需要治療由白質、少突膠質細胞或星形膠質細胞的損失介導或以其為特征的障礙和病癥的治療劑和方
技術實現思路
1、本公開在多個方面解決了上述需求。
2、在一些方面，本公開提供了一種治療受試者的由年齡相關的少突膠質細胞損失介導的病癥的方法。該方法包括向有需要的受試者施用治療有效量的分離的神經膠質祖細胞的群體。該病癥可以是血管性腦白質病、成人發病的自身免疫脫髓鞘病癥、慢性輻射后誘導的脫髓鞘病癥、成人發病的溶酶體貯積病、成人發病的腦白質營養不良或腦癱。
3、在另一方面，本公開提供了一種治療受試者的由年齡相關的星形膠質細胞損失介導的病癥的方法。該方法包括向有需要的受試者施用治療有效量的分離的神經膠質祖細胞的群體。該病癥可以是肌萎縮性側索硬化癥、額顳葉癡呆、精神分裂癥、亨廷頓病、亞歷山大病或白質消失病。
4、在又一方面，本公開提供了一種治療受試者的由年齡相關的白質損失介導的病癥的方法。該方法包括向有需要的受試者施用治療有效量的分離的神經膠質祖細胞的群體。該病癥的示例可包括血管性腦白質病、成人發病的自身免疫脫髓鞘病癥、慢性輻射后誘導的脫髓鞘病癥、成人發病的溶酶體貯積病、成人發病的腦白質營養不良、腦癱、肌萎縮性側索硬化癥、額顳葉癡呆、精神分裂癥、亨廷頓病、亞歷山大病和白質消失病。
5、在上述每種方法中，該病癥可以是亨廷頓病或皮層下癡呆。血管性腦白質病的示例包括皮層下中風、糖尿病性腦白質病和高血壓性腦白質病。成人發病的自身免疫脫髓鞘病癥的示例包括復發緩解型多發性硬化癥、慢性或進行性多發性硬化癥、視神經脊髓炎、橫貫性脊髓炎和視神經炎。
6、在上述每種方法的一些實施方案中，分離的神經膠質祖細胞的群體比受試者中的神經膠質祖細胞、少突膠質細胞或星形膠質細胞更年輕。在一些實施方案中，分離的神經膠質祖細胞或其子代的群體替代受試者中的至少一些神經膠質祖細胞、少突膠質細胞或星形膠質細胞。在一些實施方案中，分離的神經膠質祖細胞或其子代的群體比受試者中的神經膠質祖細胞、少突膠質細胞或星形膠質細胞生長或增殖或分裂更快。在一些實施方案中，分離的神經膠質祖細胞或其子代的群體比受試者中的神經膠質祖細胞、少突膠質細胞或星形膠質細胞具有更高水平的myc和yap1途徑活性。
7、在一些實施方案中，受試者是哺乳動物諸如人。分離的神經膠質祖細胞的群體可來源于多能干細胞。多能干細胞的示例包括胚胎干細胞和誘導多能干細胞。在一些實施方案中，神經膠質祖細胞可以是從本文所公開的神經膠質細胞(諸如神經膠質祖細胞、星形膠質細胞或少突膠質細胞)再生的細胞。
8、對于上述每種方法，可通過腦實質內、胼胝體內、心室內、鞘內、腦內、腦池內或靜脈內移植進行施用。在一些示例中，分離的神經膠質祖細胞或子代的群體可施用于前腦、紋狀體和/或小腦。分離的神經膠質祖細胞或子代對于受試者可以是異源的、異種的、同種異體的、同基因的或自體的。
9、在一些其他方面，本公開提供了再生神經膠質祖細胞或其子代或增強其發育潛力的方法。該方法包括在神經膠質祖細胞或子代中抑制選自e2f6、znf274、max和ikzf3的轉錄阻遏物。神經膠質祖細胞可以是老化的神經膠質祖細胞。子代可以是少突膠質細胞或星形膠質細胞。抑制步驟可包括在神經膠質祖細胞或子代中表達或引入轉錄阻遏物的抑制因子。
10、在另一方面，本公開提供了根據上述方法制備的細胞或其子代。本公開還提供了分離的神經膠質祖細胞或其子代，其包含選自e2f6、znf274、max和ikzf3的轉錄阻遏物的抑制因子。在一些實施方案中，分離的神經膠質祖細胞或子代包含外源抑制因子。即，抑制因子對于細胞或子代是外源的。
11、在另一方面，本公開提供了治療由白質損失、少突膠質細胞損失或星形膠質細胞損失介導的病癥的方法。該方法包括向有需要的受試者施用(i)治療有效量的轉錄阻遏物的抑制因子，該轉錄阻遏物選自e2f6、znf274、max和ikzf3；和/或(ii)治療有效量的根據上述方法制備的細胞或其子代；和/或(iii)治療有效量的上述含有抑制因子的神經膠質祖細胞或子代。在一些實施方案中，白質損失、少突膠質細胞損失或星形膠質細胞損失是年齡相關的。
12、受試者可以是哺乳動物諸如人。
13、在一些實施方案中，抑制因子包括小分子化合物、寡核苷酸、核酸、肽、多肽、crispr/cas系統或抗體或其抗原結合部分。在一些示例中，抑制因子可以是mirna或sirna分子，或crispr/cas系統，或反義核酸。
14、在一些實施方案中，核酸包含或編碼mirna或sirna分子。在一些示例中，mirna或sirna分子包含與選自mir-125b-5p、mir-106a-5p、mir-17-5p、mir-130a-3p、mir-130b-3p、mir-379-5p、mir-93-3p、mir-1260b、mir-767-5p、mir-30b-5p、mir-9-3p、mir-9-5p和mir-485-5p的一者至少70％(例如，70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％)相同的序列。優選地，mirna或sirna分子包含與選自mir-125b-5p、mir-106a-5p、mir-17-5p、mir-130a-3p、mir-130b-3p、mir-379-5p和mir-485-5p的一者的序列至少70％(例如，70％、75％、80％、85本文檔來自技高網...
【技術保護點】
1.一種治療受試者中由年齡相關的少突膠質細胞損失介導的病癥的方法，所述方法包括向所述有需要的受試者施用治療有效量的分離的神經膠質祖細胞的群體。
2.根據權利要求1所述的方法，其中所述病癥是血管性腦白質病、成人發病的自身免疫脫髓鞘病癥、慢性輻射后誘導的脫髓鞘病癥、成人發病的溶酶體貯積病、成人發病的腦白質營養不良或腦癱。
3.一種治療受試者中由年齡相關的星形膠質細胞損失介導的病癥的方法，所述方法包括向所述有需要的受試者施用治療有效量的分離的神經膠質祖細胞的群體。
4.根據權利要求3所述的方法，其中所述病癥是肌萎縮性側索硬化癥、額顳葉癡呆、精神分裂癥、亨廷頓病、亞歷山大病或白質消失病。
5.一種治療受試者中由年齡相關的白質損失介導的病癥的方法，所述方法包括向所述有需要的受試者施用治療有效量的分離的神經膠質祖細胞的群體。
6.根據權利要求5所述的方法，其中所述病癥是
7.根據權利要求1、3和5中任一項所述的方法，其中所述病癥是亨廷頓病或皮層下癡呆。
8.根據權利要求2或6所述的方法，其中所述血管性白質腦病
9.根據權利要求2或6所述的方法，其中所述成人發病的自身免疫脫髓鞘病癥是復發緩解型多發性硬化癥、慢性或進行性多發性硬化癥、視神經脊髓炎、橫貫性脊髓炎和視神經炎。
10.根據前述權利要求中任一項所述的方法，其中所述分離的神經膠質祖細胞的所述群體比所述受試者中的神經膠質祖細胞、少突膠質細胞或星形膠質細胞更年輕。
11.根據前述權利要求中任一項所述的方法，其中所述分離的神經膠質祖細胞或其子代的所述群體替代所述受試者中的至少一些神經膠質祖細胞、少突膠質細胞或星形膠質細胞。
12.根據前述權利要求中任一項所述的方法，其中所述分離的神經膠質祖細胞或其子代的所述群體比所述受試者中的神經膠質祖細胞、少突膠質細胞或星形膠質細胞生長或增殖或分裂更快。
13.根據前述權利要求中任一項所述的方法，其中所述分離的神經膠質祖細胞或其子代的所述群體比所述受試者中的神經膠質祖細胞、少突膠質細胞或星形膠質細胞具有更高水平的MYC和YAP1途徑活性。
14.根據前述權利要求中任一項所述的方法，其中所述受試者是人。
15.根據前述權利要求中任一項所述的方法，其中所述分離的神經膠質祖細胞的所述群體來源于多能干細胞。
16.根據權利要求15所述的方法，其中所述多能干細胞是胚胎干細胞。
17.根據權利要求15所述的方法，其中所述多能干細胞是誘導多能干細胞。
18.根據前述權利要求中任一項所述的方法，其中通過腦實質內、胼胝體內、心室內、鞘內、腦內、腦池內或靜脈內移植進行所述施用。
19.根據前述權利要求中任一項所述的方法，其中將所述分離的神經膠質祖細胞的所述群體施用于前腦、紋狀體和/或小腦。
20.根據前述權利要求中任一項所述的方法，其中所述分離的神經膠質祖細胞對于所述受試者是異源的、異種的、同種異體的、同基因的或自體的。
...【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】
1.一種治療受試者中由年齡相關的少突膠質細胞損失介導的病癥的方法，所述方法包括向所述有需要的受試者施用治療有效量的分離的神經膠質祖細胞的群體。
2.根據權利要求1所述的方法，其中所述病癥是血管性腦白質病、成人發病的自身免疫脫髓鞘病癥、慢性輻射后誘導的脫髓鞘病癥、成人發病的溶酶體貯積病、成人發病的腦白質營養不良或腦癱。
3.一種治療受試者中由年齡相關的星形膠質細胞損失介導的病癥的方法，所述方法包括向所述有需要的受試者施用治療有效量的分離的神經膠質祖細胞的群體。
4.根據權利要求3所述的方法，其中所述病癥是肌萎縮性側索硬化癥、額顳葉癡呆、精神分裂癥、亨廷頓病、亞歷山大病或白質消失病。
5.一種治療受試者中由年齡相關的白質損失介導的病癥的方法，所述方法包括向所述有需要的受試者施用治療有效量的分離的神經膠質祖細胞的群體。
6.根據權利要求5所述的方法，其中所述病癥是
7.根據權利要求1、3和5中任一項所述的方法，其中所述病癥是亨廷頓病或皮層下癡呆。
8.根據權利要求2或6所述的方法，其中所述血管性白質腦病是皮層下中風、糖尿病性腦白質病或高血壓性腦白質病。
9.根據權利要求2或6所述的方法，其中所述成人發病的自身免疫脫髓鞘病癥是復發緩解型多發性硬化癥、慢性或進行性多發性硬化癥、視神經脊髓炎、橫貫性脊髓炎和視神經炎。
10.根據前述權利要求中任一項所述的方法，其中所述分離的神經膠質祖細胞的所述群體比所述受試者中的神經膠質祖細胞、少...
【專利技術屬性】
技術研發人員：S·戈德曼，R·達科斯塔巴爾貝多維埃拉，
申請(專利權)人：羅切斯特大學，
類型：發明
國別省市：
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