【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
本文公開的主題總體上涉及包含shr0302的穩定局部制劑。在某些實施方案中，本公開解決了以下令人驚訝的發現：ph小于4.6的shr0302制劑具有提高的穩定性并且未表現出活性成分的晶體形成。另外，在某些實施方案中，本公開解決了以下令人驚訝的發現：包含一定百分比的二甲亞砜的制劑具有提高的穩定性并且未表現出活性成分的晶體形成。
技術介紹
1、本專利技術涉及jak1抑制劑(3ar,5s,6as)-n-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氫環戊二烯并[c]吡咯-2(1h)-甲酰胺(也稱為shr0302或arq-250)的局部藥物組合物。shr0302是一種jak1的有效小分子抑制劑，其已顯示與jak2相比，對jak1具有高選擇性，因此具有治療炎性疾病而不引起與jak2抑制相關的造血不良反應如貧血、血小板減少癥和嗜中性白血球減少癥的潛力。shr0302公開于美國專利第9,527,851號中，其在此通過援引加入本文。
2、局部施加用于治療皮膚疾病的有效藥劑可以為患者提供更好的遞送、較低的全身暴露和更容易的使用。化合物的分子結構最終決定了藥物穿過施加產品的組織上皮的能力。對于局部施加于皮膚，制劑組分的選擇決定了制劑師可以實現的最大皮膚滲透。乳膏劑、洗劑、凝膠劑、軟膏劑和泡沫劑僅是施加于皮膚的含有活性藥物成分(api)的局部產品的一些更常見形式。為了確保api持續遞送至皮膚內或穿過皮膚，其必須保持：(1)在局部產品的保存期限內溶解，或(2)作為在局部產品的保存期限內
3、通常，當活性成分溶解在制劑中時，局部產品中的藥物發生最持續的皮膚滲透。由于這個原因，制劑師通常避免開發在根據標示的儲存說明進行儲存期間發生活性成分的顆粒或晶體沉淀的局部產品。活性成分的沉淀可能由于各種原因而發生。當與特定的藥物賦形劑一起配制時，特定的活性成分會傾向于形成過飽和溶液。在制造時，所有活性成分將在溶液中。數天、數周或數月之后，這種亞穩態的局部產品將平衡并形成活性成分顆粒。不管原因如何，活性成分在局部產品儲存期間的不可逆沉淀可以對局部產品的生物利用度和功效具有深遠影響，因為只有溶解的活性成分可以滲入完整的角質層，即皮膚上皮的最外層。
技術實現思路
1、本專利技術涉及包含shr0302的改進局部制劑。本專利技術的專利技術人生產了shr0302的穩定藥物組合物，其活性藥物成分(“api”)結晶的易發性降低。本專利技術的藥物組合物可以在受控室溫下穩定6、12或18個月。在某些實施方案中，本專利技術的專利技術人做出了令人驚訝的發現，即ph小于約4.6的shr0302(也稱為arq-250)制劑具有提高的穩定性并且未表現出api的晶體形成。可替換地，在某些實施方案中，本專利技術的專利技術人做出了令人驚訝的發現，即具有約20％至約30％二甲亞砜的shr0302制劑具有提高的穩定性并且未表現出api的晶體形成。shr0302的改進制劑解決了上述問題，表現出可接受的商業產品保存期限，并且在長期儲存之后未表現出api效力的損失。
2、在本專利技術的某些實施方案中，提供局部藥物組合物。該局部藥物組合物包含藥學有效量的shr0302，其中所述藥物組合物的ph小于4.6。在某些實施方案中，所述藥物組合物的ph為約3.8至約4.6。在某些實施方案中，所述藥物組合物的ph為約3.8至約4.2。
3、在某些實施方案中，所述局部藥物組合物包含約0.1％至約1.0％w/w的量的shr0302。在某些實施方案中，所述局部藥物組合物進一步包含月桂醇聚醚-4(laureth-4)。在某些實施方案中，所述局部藥物組合物包含約0.5％至約5％w/w的量的月桂醇聚醚-4。
4、在某些實施方案中，所述局部藥物組合物選自乳膏劑、洗劑、水包油乳劑、油包水乳劑、微乳劑、納米乳劑、泡沫劑、噴霧劑、凝膠劑、親水性軟膏劑或疏水性軟膏劑。
5、在某些實施方案中，所述局部藥物組合物在受控室溫下穩定至少6個月、7個月、8個月、12個月或18個月。
6、在另一實施方案中，提供包含藥學有效量的shr0302，以及月桂醇聚醚-4的局部藥物組合物。該藥物組合物的ph小于4.6。在某些實施方案中，所述藥物組合物的ph為約3.8至約4.6。在某些實施方案中，所述藥物組合物的ph為約3.8至約4.2。
7、在某些實施方案中，所述局部藥物組合物包含約0.1％至約1.0％w/w的量的shr0302。在某些實施方案中，所述局部藥物組合物進一步包含月桂醇聚醚-4。在某些實施方案中，所述局部藥物組合物包含約0.5％至約5％w/w的量的月桂醇聚醚-4。
8、在某些實施方案中，所述局部藥物組合物選自乳膏劑、洗劑、水包油乳劑、油包水乳劑、微乳劑、納米乳劑、泡沫劑、噴霧劑、凝膠劑、親水性軟膏劑或疏水性軟膏劑。
9、在某些實施方案中，所述局部藥物組合物在受控室溫下穩定至少6個月、7個月、8個月、12個月或18個月。
10、在另一實施方案中，提供包含藥學有效量的shr0302的局部藥物組合物。該局部藥物組合物進一步包含二甲亞砜、月桂醇聚醚-4、丁基化羥基甲苯、苯甲醇、丙二醇、聚乙二醇200、環甲硅油、二甲硅油、st-彈性體10(st-elastomer?10)、pemulen?tr?1、卡波姆974p(carbopol?974p)和ph調節劑中的一種或多種。所述局部藥物組合物的ph小于4.6。在某些實施方案中，所述藥物組合物的ph為約3.8至約4.6。在某些實施方案中，所述藥物組合物的ph為約3.8至約4.2。在某些實施方案中，所述局部藥物組合物是乳膏劑。
11、在某些實施方案中，所述藥物組合物包含約0.1％至約1.0％w/w的量的shr0302。在某些實施方案中，所述藥物組合物包含約20％至約40％w/w的量的二甲亞砜。在某些實施方案中，所述藥物組合物包含約0.5％至約5％w/w的量的月桂醇聚醚-4。在某些實施方案中，所述藥物組合物包含約0.01％至約5％w/w的量的丁基化羥基甲苯。在某些實施方案中，所述藥物組合物包含約0.5％至約5％w/w的量的苯甲醇。在某些實施方案中，所述藥物組合物包含約5％至約20％w/w的量的丙二醇。在某些實施方案中，所述藥物組合物包含約5％至約20％w/w的量的聚乙二醇200。在某些實施方案中，所述藥物組合物包含約5％至約10％w/w的量的環甲硅油。在某些實施方案中，所述藥物組合物包含約0.5％至約5％w/w的量的二甲硅油。在某些實施方案中，所述藥物組合物包含約0.5％至約5％w/w的量的st-彈性體10。在某些實施方案中，所述藥物組合物包含約0.1至約1.0％w/w的量的pemulen?tr?1。在某些實施方案中，所述藥物組合物包含約0.1％至約1.5％w/w的量的卡波姆974p。
12、在某些實施方案中，所述局部藥物組合物在受控室溫下穩定至少6個月、7個月、8個月、12個月或18個月。
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1.局部藥物組合物，其包含藥學有效量的SHR0302，其中所述藥物組合物的pH小于4.6。
2.根據權利要求1所述的局部藥物組合物，其中所述藥物組合物的pH為約3.8至約4.6。
3.根據權利要求1所述的局部藥物組合物，其中所述藥物組合物的pH為約3.8至約4.2。
4.根據權利要求1所述的局部藥物組合物，其包含約0.1％至約1.0％w/w的量的SHR0302。
5.根據權利要求1所述的局部藥物組合物，其進一步包含月桂醇聚醚-4。
6.根據權利要求5所述的局部藥物組合物，其中所述月桂醇聚醚-4以約0.5％至約5％w/w的量存在。
7.根據權利要求1所述的局部藥物組合物，其中所述藥物組合物選自乳膏劑、洗劑、水包油乳劑、油包水乳劑、微乳劑、納米乳劑、泡沫劑、噴霧劑、凝膠劑、親水性軟膏劑或疏水性軟膏劑。
8.根據權利要求1所述的局部藥物組合物，其中所述藥物組合物在受控室溫下穩定8個月。
9.局部藥物組合物，其包含藥學有效量的SHR0302，以及月桂醇聚醚-4，其中所述藥物組合物的pH小于4.
10.根據權利要求9所述的局部藥物組合物，其中所述藥物組合物的pH為約3.8至約4.6。
11.根據權利要求9所述的局部藥物組合物，其中所述藥物組合物的pH為約3.8至約4.2。
12.根據權利要求9所述的局部藥物組合物，其中SHR0302以約0.1％至約1.0％w/w的量存在。
13.根據權利要求9所述的局部藥物組合物，其中所述藥物組合物選自乳膏劑、洗劑、水包油乳劑、油包水乳劑、微乳劑、納米乳劑、泡沫劑、噴霧劑、凝膠劑、親水性軟膏劑或疏水性軟膏劑。
14.根據權利要求9所述的局部藥物組合物，其中所述藥物組合物在受控室溫下穩定6個月。
15.根據權利要求9所述的局部藥物組合物，其中所述藥物組合物在受控室溫下穩定12個月。
16.局部藥物組合物，其包含：
17.根據權利要求16所述的局部藥物組合物，其中所述藥物組合物包含：
18.根據權利要求16所述的局部藥物組合物，其中所述藥物組合物的pH為約3.8至約4.6。
19.根據權利要求16所述的局部藥物組合物，其中所述藥物組合物的pH為約3.8至約4.2。
20.根據權利要求16所述的局部藥物組合物，其中所述藥物組合物是乳膏劑。
21.根據權利要求16所述的局部藥物組合物，其中所述藥物組合物在受控室溫下穩定6個月。
22.根據權利要求16所述的局部藥物組合物，其中所述藥物組合物在受控室溫下穩定12個月。
23.局部藥物組合物，其包含：
24.根據權利要求23所述的局部藥物組合物，其中所述藥物組合物進一步包含黃原膠。
25.根據權利要求23所述的局部藥物組合物，其中所述藥物組合物包含：
26.根據權利要求23所述的局部藥物組合物，其中所述藥物組合物的pH為約3.8至約4.6。
27.根據權利要求23所述的局部藥物組合物，其中所述藥物組合物的pH為約3.8至約4.2。
28.根據權利要求23所述的局部藥物組合物，其中所述藥物組合物是乳膏劑。
29.根據權利要求23所述的局部藥物組合物，其中所述藥物組合物在受控室溫下穩定6個月。
30.根據權利要求23所述的局部藥物組合物，其中所述藥物組合物在受控室溫下穩定12個月。
31.局部藥物組合物，其包含藥學有效量的SHR0302和約20％至約30％的二甲亞砜。
32.根據權利要求31所述的局部藥物組合物，其中所述組合物包含約25％的二甲亞砜。
33.根據權利要求31所述的局部藥物組合物，其包含約0.1％至約1.0％w/w的量的SHR0302。
34.根據權利要求31所述的局部藥物組合物，其進一步包含月桂醇聚醚-4。
35.根據權利要求34所述的局部藥物組合物，其中所述月桂醇聚醚-4以約0.5％至約5％w/w的量存在。
36.根據權利要求31所述的局部藥物組合物，其中所述藥物組合物選自乳膏劑、洗劑、水包油乳劑、油包水乳劑、微乳劑、納米乳劑、泡沫劑、噴霧劑、凝膠劑、親水性軟膏劑或疏水性軟膏劑。
37.根據權利要求31所述的局部藥物組合物，其中所述藥物組合物在受控室溫下穩定6個月。
38.根據權利要求31所述的局部藥物組合物，其中所述藥物組合物在受控室溫下穩定12個月。
39.局部藥物組合物，其包含：
<...【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】
1.局部藥物組合物，其包含藥學有效量的shr0302，其中所述藥物組合物的ph小于4.6。
2.根據權利要求1所述的局部藥物組合物，其中所述藥物組合物的ph為約3.8至約4.6。
3.根據權利要求1所述的局部藥物組合物，其中所述藥物組合物的ph為約3.8至約4.2。
4.根據權利要求1所述的局部藥物組合物，其包含約0.1％至約1.0％w/w的量的shr0302。
5.根據權利要求1所述的局部藥物組合物，其進一步包含月桂醇聚醚-4。
6.根據權利要求5所述的局部藥物組合物，其中所述月桂醇聚醚-4以約0.5％至約5％w/w的量存在。
7.根據權利要求1所述的局部藥物組合物，其中所述藥物組合物選自乳膏劑、洗劑、水包油乳劑、油包水乳劑、微乳劑、納米乳劑、泡沫劑、噴霧劑、凝膠劑、親水性軟膏劑或疏水性軟膏劑。
8.根據權利要求1所述的局部藥物組合物，其中所述藥物組合物在受控室溫下穩定8個月。
9.局部藥物組合物，其包含藥學有效量的shr0302，以及月桂醇聚醚-4，其中所述藥物組合物的ph小于4.6。
10.根據權利要求9所述的局部藥物組合物，其中所述藥物組合物的ph為約3.8至約4.6。
11.根據權利要求9所述的局部藥物組合物，其中所述藥物組合物的ph為約3.8至約4.2。
12.根據權利要求9所述的局部藥物組合物，其中shr0302以約0.1％至約1.0％w/w的量存在。
13.根據權利要求9所述的局部藥物組合物，其中所述藥物組合物選自乳膏劑、洗劑、水包油乳劑、油包水乳劑、微乳劑、納米乳劑、泡沫劑、噴霧劑、凝膠劑、親水性軟膏劑或疏水性軟膏劑。
14.根據權利要求9所述的局部藥物組合物，其中所述藥物組合物在受控室溫下穩定6個月。
15.根據權利要求9所述的局部藥物組合物，其中所述藥物組合物在受控室溫下穩定12個月。
16.局部藥物組合物，其包含：
17.根據權利要求16所述的局部藥物組合物，其中所述藥物組合物包含：
18.根據權利要求16所述的局部藥物組合物，其中所述藥物組合物的ph為約3.8至約4.6。
19.根據權利要求16所述的局部藥物組合物，其中所述藥物組合物的ph為約3.8至約4.2。
20.根據權利要求16所述的局部藥物組合物，其中所述藥物組合物是乳膏劑。
21.根據權利要求16所述的局部藥物組合物，其中所述藥物組合物在受控室溫下穩定6個月。
22.根據權利要求16所述的局部藥物組合物，其中所述藥物組合物在受控室溫下穩定12個月。
23.局部藥物組合物，其包含：
24.根據權利要求23所述的局部藥物組合物，其中所述藥物組合物進一步包含黃原膠。
25.根據權利要求23所述的局部藥物組合物，其中所述藥物組合物包含：
26.根據權利要求23所述的局部藥物組合物，...
【專利技術屬性】
技術研發人員：H·R·布林克曼，J·M·察博爾，
申請(專利權)人：阿爾庫緹斯生物療法股份有限公司，
類型：發明
國別省市：
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