【技術實現步驟摘要】
本專利技術屬于醫藥領域，具體涉及一種三環嘧啶酮類化合物、其制備方法、其藥物組合物、以及其在醫藥上的用途。特別地，本公開涉及三環嘧啶酮類衍生物、其制備方法及含有該衍生物的藥物組合物，以及其作為lp-pla2抑制劑治療阿爾茨海默病、青光眼、年齡相關性黃斑變性(amd)等神經退行性疾病或動脈粥樣硬化、糖尿病性黃斑水腫的用途。
技術介紹
1、脂蛋白相關磷脂酶a2(lp-pla2)是磷脂酶a2超家族的成員(dennis?ea,cao?j,hsuyh,magrioti?v,kokotos?g.chem?rev.2011,111,6130-6185)。它主要由單核細胞，巨噬細胞，t淋巴細胞和主細胞分泌(stafforini?dm,elstad?mr,mcintyre?tm,zimmerman?ga,prescott?sm.j?biol?chem.1990,265:9682-9687；nakajima?k,murakami?m,yanoshita?r,samejima?y,karasawa?k,setaka?m,nojima?s,kudo?i.j?biol?chem.1997,272,19708-19713)。磷脂酰膽堿sn-2酯是在低密度脂蛋白(ldl)氧化過程中產生的，lp-pla2負責水解氧化修飾的磷脂酰膽堿sn-2酯，然后產生氧化脂肪酸和溶血磷脂酰膽堿(lysopc)(caslakemj,packard?cj,suckling?ke,holmes?sd,chamberlain?p,macpheech.atherosclerosis.20
2、有文獻報道，血漿的lp-pla2水平與心血管疾病(fitzpatrick?al,irizarry?mc,cushman?m,jenny?ns,chi?gc,koro?c.atherosclerosis.2014,235,384-391)，糖尿病性黃斑水腫(dme)(staurenghi?g,ye?l,magee?mh,danis?rp,wurzelmann?j,adamson?p,mclaughlin?mm,darapladib?dmesg.ophthalmology.2015,122,990-996)，前列腺癌(bertilsson?h,tessem?mb,flatberg?a,viset?t,gribbestad?i,angelsen?a,halgunsetj.clin?cancer?res.2012,18,3261-3269)相關。
3、阿爾茨海默病(ad)是一種慢性神經退行性疾病，它會導致認知能力下降，情緒波動，不可逆轉的記憶喪失，方向障礙，語言障礙和失去自我保護能力(hardy?j,etal.science?2002,297,353-356)。阿爾茨海默病通常隨著時間的推移開始緩慢并逐漸惡化，這是60％至70％的癡呆病例的原因，并影響65歲以上人口的約6％。ad患者將逐漸退出家庭和社會，越來越依賴幫助，最終進展至死亡。ad是發達國家中代價最高的疾病之一，在其他國家的成本也很高。特別是隨著老齡化成為一個重要的社會問題，這些成本將急劇增加。毋庸置疑，ad是一種復雜的涉及多種因素的疾病。盡管ad的病因尚未完全闡明，但很明顯，有幾個因素參與疾病的發生和發展，包括聚集的tau蛋白和aβ肽，氧化應激和神經炎癥(echeverria?v,yarkov?a,aliev?g.prog?neurobiol.2016,144,142-157)。目前的ad藥物研發主要集中在aβ淀粉樣變性和tau的靶點上(chiang?k,koo?eh.annu?rev?pharmacoltoxicol.2014,54,381-405；awasthi?m,singh?s,pandey?vp,dwivedi?un.j?neurolsci.2016,361,256-271)。然而，盡管臨床前數據很強，但后期臨床試驗的結果迄今未能證明臨床療效。這些令人失望的結果預示，針對ad治療可能必須探索其他神經病理學機制，例如氧化應激和神經炎癥。
4、血漿中lp-pla2水平的升高增加了患癡呆癥的風險，包括ad(van?oijen,etal.annals?of?neurology,2006,59,139)，ad患者中發現了血管性癡呆和混合性癡呆，以及高氧化ldl水平(maher-edwards?g,de’ath?j,barnett?c,lavrov?a,lockhart?a,alzheimer’s&dementia:translational?research&clinical?interventions.2015,1,131-140；kassner,et?al.current?alzheimer?research,2008,5,358-366；dildar,etal.alzheimer?dis?assoc?disord,24,april-june(2010)；sinem,et?al.currentalzheimer?research,2010,7,463-469)。在ad患者中也發現了神經炎癥和上調的多種炎性細胞因子(colangelo,et?al.journal?of?neuroscience?research,2002,70,462-473；wyss-coray,nature?medicine,2006,12,sept.)。
5、基于所有這些發現，lp-pla2是治療ad的潛在靶點，而lp-pla2抑制劑rilapladib針對ad患者的臨床結果進一步證實了這一點(maher-edwards?g,de’ath?j,barnett?c,lavrov?a,lockhart?a,alzheimer’s&dementia:translational?research&clinicalinterventions.2015,1,131-140)。
6、青光眼和年齡相關性黃斑變性(amd)屬于視網膜神經退本文檔來自技高網...
【技術保護點】
1.式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，
2.根據權利要求1所述的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，
3.根據權利要求1或2所述的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，其中
4.根據權利要求1-3任一項所述的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述式(I)化合物選自下列化合物：
5.根據權利要求1-4任一項所述的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，所述藥學上可接受的鹽包括式(I)化合物的陰離子鹽或陽離子鹽；
6.制備權利要求1-5任一項所述的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽的方法，包括以下合成路線：
7.一種藥物組合物，其包含根據權利要求1-5任一項所述的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽中的一種或多種以及任選藥學上可接受的載體。
8.根據權利要求7所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物的劑型包括口服制劑、直腸給藥制劑、或胃腸外給藥制劑；
9.權利要求1-5任一項所述的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，或者權利要求7或8所述的藥物組合物在制備Lp-PLA2抑制劑
10.權利要求1-5任一項所述的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，或者權利要求7或8所述的藥物組合物在制備治療神經退行性相關疾病、心血管疾病、糖尿病性黃斑水腫(DME)或前列腺疾病的藥物中的用途；
...【技術特征摘要】
1.式(i)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，
2.根據權利要求1所述的式(i)化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，
3.根據權利要求1或2所述的式(i)化合物或其藥學上可接受的鹽，其中
4.根據權利要求1-3任一項所述的式(i)化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述式(i)化合物選自下列化合物：
5.根據權利要求1-4任一項所述的式(i)化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，所述藥學上可接受的鹽包括式(i)化合物的陰離子鹽或陽離子鹽；
6.制備權利要求1-5任一項所述的式(i)化合物或其藥學上可接受的鹽的方法，包括以下合成路線：
7.一...
【專利技術屬性】
技術研發人員：劉文壇，張曉敏，孫偉杰，
申請(專利權)人：上海深勢唯思科技有限責任公司，
類型：發明
國別省市：
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