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    血管緊張素原(AGT)iRNA組合物及其使用方法技術(shù)
    
                            
    技術(shù)編號(hào)：42869963 閱讀：25 留言：0更新日期：2024-09-27 17:30
    
                        
    
                        
    
                            
                            本發(fā)明專利技術(shù)涉及靶向AGT基因的RNAi劑，例如，雙鏈RNA(dsRNA)劑。本發(fā)明專利技術(shù)還涉及使用這類RNAi劑以抑制AGT基因表達(dá)的方法及預(yù)防與治療AGT相關(guān)障礙(例如，高血壓)的方法。
    
                            
                            
    


    
                            

                            
    【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
    
                                

    技術(shù)介紹
    1、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(raas)在血壓調(diào)節(jié)中起著關(guān)鍵作用。raas級(jí)聯(lián)始于腎臟的近腎小球細(xì)胞將腎素分泌至循環(huán)中。腎素分泌受到幾個(gè)因素的刺激，包括遠(yuǎn)端小管中的na+負(fù)荷、β-交感神經(jīng)刺激和/或降低的腎灌注。血漿中的活性腎素將血管緊張素原(由肝臟產(chǎn)生)分裂成血管緊張素i，其隨后通過循環(huán)和局部表達(dá)的血管緊張素-轉(zhuǎn)化酶(ace)轉(zhuǎn)化成血管緊張素ii。血管緊張素ii對(duì)raas的大部分作用是通過其與血管緊張素ii?1型受體(at1r)的結(jié)合來發(fā)揮的，從而導(dǎo)致動(dòng)脈血管收縮、腎小管和腎小球效應(yīng)，如增強(qiáng)的na+重吸收或腎小球?yàn)V過率的調(diào)節(jié)。此外，與其他刺激物(如促腎上腺皮質(zhì)激素、抗-利尿激素、兒茶酚胺、內(nèi)皮素、血清素)以及mg2+和k+水平一起，at1r刺激導(dǎo)致醛固酮釋放，其隨后促進(jìn)腎遠(yuǎn)端曲小管中的na+和k+排泄。
    2、導(dǎo)致例如過度血管緊張素ii產(chǎn)生和/或at1r刺激的raas失調(diào)引起高血壓，其可以導(dǎo)致例如提高的氧化應(yīng)激，心臟、腎臟和動(dòng)脈中炎癥、肥大和纖維化的促進(jìn)，并且導(dǎo)致例如左心室纖維化、動(dòng)脈重建和腎血管球硬化癥。
    3、高血壓是發(fā)達(dá)國(guó)家中最普遍的、可控的疾病，影響20-50％的成年人群體。高血壓是各種疾病、失調(diào)和病癥的主要風(fēng)險(xiǎn)因素，如，縮短的預(yù)期壽命、慢性腎病、中風(fēng)、心肌梗塞、心力衰竭、動(dòng)脈瘤(例如，主動(dòng)脈瘤)、外周動(dòng)脈疾病、心臟損傷(例如，心臟擴(kuò)張或肥大)和其他心血管相關(guān)疾病、失調(diào)和/或病癥。此外，已經(jīng)表明高血壓是心血管發(fā)病和死亡的重要風(fēng)險(xiǎn)因素，占據(jù)或構(gòu)成全部中風(fēng)的62％和所有心臟病病例的49％。在2017年時(shí)，發(fā)生了高血壓診斷、預(yù)防和治療的準(zhǔn)則的變化，從而提供了用于甚至更低的血壓以進(jìn)一步降低發(fā)生高血壓相關(guān)疾病及障礙的風(fēng)險(xiǎn)的目標(biāo)(參見例如，reboussin等人，systematic?review?for?the2017acc/aha/aapa/abc/acpm/ags/apha/ash/aspc/nma/pcna?guideline?for?theprevention,detection,evaluation,and?management?of?high?blood?presure?inadults:a?report?of?the?american?college?of?cardiology/american?heartassociation?task?force?on?clinical?practice?guidelines.j?am?collcardiol.2017nov?7.pii:s0735-1097(17)41517-8.doi:10.1016/j.jacc.2017.11.004；及whelton等人(2017acc/aha/aapa/abc/acpm/ags/apha/ash/aspc/nma/pcna?guidelinefor?the?prevention,detection,evaluation,and?management?of?high?blood?presurein?adults:a?report?of?the?american?college?of?cardiology/american?heartassociation?task?force?on?clinical?practice?guidelines.j?am?collcardiol.2017nov?7.pii:s0735-1097(17)41519-1.doi:10.1016/j.jacc.2017.11.006)。
    4、盡管可用于治療高血壓的抗高血壓藥數(shù)量大，但超過三分之二的受試者用一種抗高血壓藥不能得到控制并且需要兩種或更多種選自不同藥物類別的抗高血壓藥。由于隨著用藥增加依從性降低和副作用增加，這進(jìn)一步降低了具有受控血壓的受試者的數(shù)量。

    技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
    1、本專利技術(shù)提供了irna組合物，其實(shí)現(xiàn)rna誘導(dǎo)沉默復(fù)合體(risc)-介導(dǎo)的編碼血管緊張素原(agt)的基因的rna轉(zhuǎn)錄物的切割。agt基因可以在細(xì)胞內(nèi)，例如，受試者(如人類受試者)體內(nèi)的細(xì)胞。
    2、在一個(gè)方面中，本專利技術(shù)提供一種抑制血管緊張素原(agt)表達(dá)的雙鏈核糖核酸(dsrna)劑，其中該dsrna劑包含形成雙鏈區(qū)的正義鏈與反義鏈，其中正義鏈包含來自seqid?no：1的核苷酸635-658、636-658、642-667、642-664、645-667、1248-1273、1248-1272、1248-1270、1250-1272、1251-1273、1580-1602、1584-1606、1587-1609、1601-1623、1881-1903、2074-2097、2074-2096、2075-2097、2080-2102、2272-2294、2276-2298、2281-2304、2281-2303或2282-2304中任一的核苷酸序列的至少19個(gè)連續(xù)核苷酸，及反義鏈包含來自seq?id?no：2的核苷酸序列的至少19個(gè)連續(xù)核苷酸。
    3、在某些實(shí)施方式中，正義鏈包含seq?id?no：1的核苷酸635-658、636-658、642-667、642-664、645-667、1248-1273、1248-1272、1248-1270、1250-1272、1251-1273、1580-1602、1584-1606、1587-1609、1601-1623、1881-1903、2074-2097、2074-2096、2075-2097、2080-2102、2272-2294、2276-2298、2281-2304、2281-2303或2282-2304中任一的至少21個(gè)連續(xù)核苷酸。在某些實(shí)施方式中，反義鏈包含來自seq?id?no：2的核苷酸序列的至少21個(gè)連續(xù)核苷酸。
    4、在某些實(shí)施方式中，反義鏈包含選自以下的雙鏈體的任一反義鏈核苷酸序列的至少19個(gè)連續(xù)核苷酸：ad-85481、ad-84701、ad-84703、ad-84704、ad-84705、ad-84707、ad-84715、ad-84716、ad-84739、ad-84741、ad-84746、ad-85432、ad-85434、ad-85435、ad-85436、ad-85437、ad-85438、ad-85441、ad-85442、ad-85443、ad-85444、ad-85446、ad-85447、ad-85482、ad-85485、ad-85493、ad-85496、ad-85504、ad-85517、ad-85519、ad-85524、ad-85622、ad-85623、ad-85625、ad-85626、ad-85634、ad-85635、ad-85637、ad-85655、ad-126306、ad-126307、ad-126308、ad-126310、ad133360、ad-133361、ad-133362、ad-133374和ad-133385。在某些實(shí)施方式中，正義鏈包含選自以下的雙鏈體的任一正義鏈核苷本文檔來自技高網(wǎng)...
                            
    
                            
    【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
    
                                
    1.一種用于抑制血管緊張素原(AGT)表達(dá)的雙鏈核糖核酸(dsRNA)劑，其中該dsRNA劑包含形成雙鏈區(qū)的正義鏈及反義鏈，其中該正義鏈包含SEQ?ID?NO：1的核苷酸635-658、636-658、642-667、642-664、645-667、1248-1273、1248-1272、1248-1270、1250-1272、1251-1273、1580-1602、1584-1606、1587-1609、1601-1623、1881-1903、2074-2097、2074-2096、2075-2097、2080-2102、2272-2294、2276-2298、2281-2304、2281-2303或2282-2304的任一核苷酸序列中的至少19個(gè)連續(xù)核苷酸，及該反義鏈包含SEQ?ID?NO：2的核苷酸序列中的至少19個(gè)連續(xù)核苷酸。
    2.如權(quán)利要求1所述的dsRNA劑，其中該正義鏈包含SEQ?ID?NO：1的核苷酸635-658、636-658、642-667、642-664、645-667、1248-1273、1248-1272、1248-1270、1250-1272、1251-1273、1580-1602、1584-1606、1587-1609、1601-1623、1881-1903、2074-2097、2074-2096、2075-2097、2080-2102、2272-2294、2276-2298、2281-2304、2281-2303或2282-2304的任一核苷酸序列中的至少21個(gè)連續(xù)核苷酸。
    3.如權(quán)利要求1或2所述的dsRNA劑，其中該反義鏈包含SEQ?ID?NO：2的核苷酸序列中的至少21個(gè)連續(xù)核苷酸。
    4.如權(quán)利要求1所述的dsRNA劑，其中該反義鏈包含選自以下的雙鏈體的任一反義鏈核苷酸序列中的至少19個(gè)連續(xù)核苷酸：AD-85481、AD-84701、AD-84703、AD-84704、AD-84705、AD-84707、AD-84715、AD-84716、AD-84739、AD-84741、AD-84746、AD-85432、AD-85434、AD-85435、AD-85436、AD-85437、AD-85438、AD-85441、AD-85442、AD-85443、AD-85444、AD-85446、AD-85447、AD-85482、AD-85485、AD-85493、AD-85496、AD-85504、AD-85517、AD-85519、AD-85524、AD-85622、AD-85623、AD-85625、AD-85626、AD-85634、AD-85635、AD-85637、AD-85655、AD-126306、AD-126307、AD-126308、AD-126310、AD133360、AD-133361、AD-133362、AD-133374和AD-133385。
    5.如權(quán)利要求4所述的dsRNA劑，其中該正義鏈包含選自以下的雙鏈體的任一正義鏈核苷酸序列中的至少19個(gè)連續(xù)核苷酸：AD-85481、AD-84701、AD-84703、AD-84704、AD-84705、AD-84707、AD-84715、AD-84716、AD-84739、AD-84741、AD-84746、AD-85432、AD-85434、AD-85435、AD-85436、AD-85437、AD-85438、AD-85441、AD-85442、AD-85443、AD-85444、AD-85446、AD-85447、AD-85482、AD-85485、AD-85493、AD-85496、AD-85504、AD-85517、AD-85519、AD-85524、AD-85622、AD-85623、AD-85625、AD-85626、AD-85634、AD-85635、AD-85637、AD-85655、AD-126306、AD-126307、AD-126308、AD-126310、AD133360、AD-133361、AD-133362、AD-133374和AD-133385。
    6.如權(quán)利要求1所述的dsRNA劑，其中該正義與反義鏈包含選自以下的任一雙鏈體的核苷酸序列：AD-85481、AD-84701、AD-84703、AD-84704、AD-84705、AD-84707、AD-84715、AD-84716、AD-84739、AD-84741、AD-84746、AD-85432、AD-85434、AD-85435、AD-85436、AD-85437、AD-85438、AD-85441、AD-85442、AD-85443、AD-85444、AD-85446、A...
                            
    
                            
    【技術(shù)特征摘要】
    
                                
    1.一種用于抑制血管緊張素原(agt)表達(dá)的雙鏈核糖核酸(dsrna)劑，其中該dsrna劑包含形成雙鏈區(qū)的正義鏈及反義鏈，其中該正義鏈包含seq?id?no：1的核苷酸635-658、636-658、642-667、642-664、645-667、1248-1273、1248-1272、1248-1270、1250-1272、1251-1273、1580-1602、1584-1606、1587-1609、1601-1623、1881-1903、2074-2097、2074-2096、2075-2097、2080-2102、2272-2294、2276-2298、2281-2304、2281-2303或2282-2304的任一核苷酸序列中的至少19個(gè)連續(xù)核苷酸，及該反義鏈包含seq?id?no：2的核苷酸序列中的至少19個(gè)連續(xù)核苷酸。
    2.如權(quán)利要求1所述的dsrna劑，其中該正義鏈包含seq?id?no：1的核苷酸635-658、636-658、642-667、642-664、645-667、1248-1273、1248-1272、1248-1270、1250-1272、1251-1273、1580-1602、1584-1606、1587-1609、1601-1623、1881-1903、2074-2097、2074-2096、2075-2097、2080-2102、2272-2294、2276-2298、2281-2304、2281-2303或2282-2304的任一核苷酸序列中的至少21個(gè)連續(xù)核苷酸。
    3.如權(quán)利要求1或2所述的dsrna劑，其中該反義鏈包含seq?id?no：2的核苷酸序列中的至少21個(gè)連續(xù)核苷酸。
    4.如權(quán)利要求1所述的dsrna劑，其中該反義鏈包含選自以下的雙鏈體的任一反義鏈核苷酸序列中的至少19個(gè)連續(xù)核苷酸：ad-85481、ad-84701、ad-84703、ad-84704、ad-84705、ad-84707、ad-84715、ad-84716、ad-84739、ad-84741、ad-84746、ad-85432、ad-85434、ad-85435、ad-85436、ad-85437、ad-85438、ad-85441、ad-85442、ad-85443、ad-85444、ad-85446、ad-85447、ad-85482、ad-85485、ad-85493、ad-85496、ad-85504、ad-85517、ad-85519、ad-85524、ad-85622、ad-85623、ad-85625、ad-85626、ad-85634、ad-85635、ad-85637、ad-85655、ad-126306、ad-126307、ad-126308、ad-126310、ad133360、ad-133361、ad-133362、ad-133374和ad-133385。
    5.如權(quán)利要求4所述的dsrna劑，其中該正義鏈包含選自以下的雙鏈體的任一正義鏈核苷酸序列中的至少19個(gè)連續(xù)核苷酸：ad-85481、ad-84701、ad-84703、ad-84704、ad-84705、ad-84707、ad-84715、ad-84716、ad-84739、ad-84741、ad-84746、...
                            
    
                            
    【專利技術(shù)屬性】
    
                                技術(shù)研發(fā)人員：D·福斯特，G·辛克爾，M·K·施萊格爾，
    
        申請(qǐng)(專利權(quán))人：阿爾尼拉姆醫(yī)藥品有限公司，
    
        類型：發(fā)明
    
        國(guó)別省市：
    
                            
    
                            
                        
    
                    
    
                    
                    
                     
                
    
                
                
    
                    
    
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