【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術(shù)屬于醫(yī)藥，具體的說(shuō)，涉及一種抑制程序性細(xì)胞壞死的苯并氧氮雜卓酮-雙酸酯分子雜交衍生物及其應(yīng)用。
技術(shù)介紹
1、細(xì)胞作為生命體的基本單位，其生存與死亡對(duì)于生物個(gè)體的發(fā)育、進(jìn)化以及組織器官的生理代謝和平衡起著重要的作用，細(xì)胞的死亡方式可分為主動(dòng)死亡和被動(dòng)死亡。細(xì)胞的主動(dòng)死亡包括細(xì)胞凋亡、程序性細(xì)胞壞死、細(xì)胞焦亡、鐵死亡以及自噬性細(xì)胞死亡，其中程序性細(xì)胞壞死是由死亡受體介導(dǎo)、caspase蛋白水解酶非依賴性的細(xì)胞自主死亡方式，主要受受體相互作用蛋白激酶1(receptor-interacting?protein?kinase?1，ripk1)、受體相互作用蛋白激酶3(receptor-interacting?protein?kinase?3，ripk3)和混合系列蛋白激酶結(jié)構(gòu)域樣蛋白(mixed?lineage?kinase?domain?like?protein，mlkl)調(diào)控。程序性細(xì)胞壞死的發(fā)生首先是腫瘤壞死因子(tumor?necrosis?factor，tnf)與細(xì)胞膜上的tnf受體1結(jié)合，通過(guò)tnf受體1驅(qū)動(dòng)ripk1和ripk3形成磷酸激酶復(fù)合物并磷酸化下游靶蛋白mlkl誘導(dǎo)mlkl的多聚化，mlkl多聚體轉(zhuǎn)移至細(xì)胞膜上，導(dǎo)致細(xì)胞膜腫脹、破裂，釋放出大量炎癥因子，誘發(fā)炎癥。引起相關(guān)炎癥疾病。
2、ripk1作為該通路的重要節(jié)點(diǎn)，ripk1激酶抑制劑的研究對(duì)程序性細(xì)胞壞死相關(guān)疾病尤為重要。首個(gè)ripk1抑制劑necrostatin-1(nec-1)單獨(dú)和與其他抗癌藥組合進(jìn)行了i/ii期臨床試驗(yàn)；dnl
3、所以，研究和發(fā)現(xiàn)一種有效的、選擇性的小分子ripk1的抑制劑對(duì)于臨床程序性壞死相關(guān)疾病十分重要。
4、氧化應(yīng)激(oxidative?stress，os)是機(jī)體在清除體內(nèi)老化的細(xì)胞，或者在遭受有害刺激時(shí)，體內(nèi)的活性氧自由基(reactive?oxygen?species，ros)和活性氮自由基(reactive?nitrogen?species，rns)產(chǎn)生過(guò)多，導(dǎo)致氧化系統(tǒng)和抗氧化系統(tǒng)失衡，最終導(dǎo)致組織損傷。研究報(bào)道高水平氧化應(yīng)激具有細(xì)胞毒性，能誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡或壞死，壞死可以被ros激活。ros的過(guò)量產(chǎn)生與各種慢性和退行性疾病的發(fā)展密切相關(guān)，包括癌癥、呼吸系統(tǒng)、神經(jīng)退行性疾病和消化系統(tǒng)疾病。ros很可能是導(dǎo)致細(xì)胞損傷的急性或慢性炎癥的誘導(dǎo)劑之一，因?yàn)榭寡趸瘎┛梢詼p少炎癥通路的激活。dmf已獲美國(guó)fda批準(zhǔn)上市，用于治療多發(fā)性硬化癥。其作用機(jī)制通過(guò)激活nrf2-are抗氧化信號(hào)通路來(lái)發(fā)揮抗炎和細(xì)胞保護(hù)作用。
5、研究報(bào)道在大鼠肺泡上皮細(xì)胞和lps誘導(dǎo)的小鼠ali模型中可有效誘導(dǎo)壞死，而nec-1阻斷了這種壞死。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，nec-1通過(guò)對(duì)抗氧化劑的表達(dá)增加，以減弱ros對(duì)lps誘導(dǎo)的ali的反應(yīng)；因此，減少ros的產(chǎn)生可能被認(rèn)為是壞死最重要的抑制機(jī)制。并且有研究表明腹腔注射dmf可顯著減輕lps誘導(dǎo)的肺損傷，其作用機(jī)制通過(guò)增強(qiáng)nrf2信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制nlrp3炎癥小體介導(dǎo)的細(xì)胞死亡來(lái)減輕lps誘導(dǎo)的急性肺損傷。
6、綜上所述，氧化應(yīng)激參與了細(xì)胞的壞死，以gsk’772為先導(dǎo)化合物，利用分子雜交的策略在苯并氧氮雜卓酮的苯環(huán)上引入具有雙酸酯結(jié)構(gòu)的氧化應(yīng)激的抑制劑富馬酸二甲酯，以提高該類衍生物的抗壞死活性。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
1、本專利技術(shù)的目的是提供一種抑制程序性細(xì)胞壞死的苯并氧氮雜卓酮-雙酸酯分子雜交衍生物。
2、本專利技術(shù)的第二個(gè)目的是提供一種所述抑制程序性細(xì)胞壞死的苯并氧氮雜卓酮-雙酸酯分子雜交衍生物在制備預(yù)防或治療程序性細(xì)胞壞死的藥物或制備程序性細(xì)胞壞死抑制劑中的應(yīng)用。
3、為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本專利技術(shù)采用的技術(shù)方案如下：
4、本專利技術(shù)的第一方面提供了一種抑制程序性細(xì)胞壞死的苯并氧氮雜卓酮-雙酸酯分子雜交衍生物或其藥用鹽，結(jié)構(gòu)通式如下所示：
5、
6、其中，r1選自氫、c1～c5烷基；
7、r2選自氫、c1～c5烷基；
8、r3選自氫、c1～c20烷基、
9、
10、n選自1至10的正整數(shù)(如1、2、3、4、5等)；
11、r4選自氫、c1～c5烷基、r5選自氫、c1～c5烷基、r6選自氫、c1～c5烷基、r7選自氫、c1～c5烷基、r8選自氫、c1～c5烷基、r9選自氫、c1～c5烷基、r10選自氫、c1～c5烷基、r11選自氫、c1～c20烷基、c3～c8環(huán)烷基、噻吩基、呋喃基；
12、r12選自氫、c1～c20烷基、c3～c8環(huán)烷基、噻吩基、呋喃基。
13、較優(yōu)選的，所述抑制程序性細(xì)胞壞死的苯并氧氮雜卓酮-雙酸酯分子雜交衍生物中，r1選自氫、甲基、乙基、正丙基；
14、r2選自氫、甲基、乙基、正丙基；
15、r3選自選自氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、
16、
17、n選自1、2、3、4、5；
18、r4選自氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、r5選自氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、r6選自氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、
19、r7選自氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、
20、r8選自氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、
21、r9選自氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、
22、r10選自氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、
23、r11選自氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、環(huán)丙烷基、環(huán)戊烷基、環(huán)己烷基、環(huán)庚烷基、噻吩基、呋喃基；
24、r12選自氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、環(huán)丙烷基、環(huán)戊烷基、環(huán)己烷基、環(huán)庚烷基、噻吩基、呋喃基。
25、最優(yōu)選的，所述抑制程序性細(xì)胞壞死的苯并氧氮雜卓酮-雙酸酯分子雜交衍生物選自以下化合物的一種：
26、
27、
28、本專利技術(shù)的第二方面提供了一種所述抑制程序性細(xì)胞壞死的苯并氧氮雜卓酮-雙酸酯分子雜交衍生物或其藥用鹽在制備預(yù)防或治療程序性細(xì)胞壞死的藥物或制備程序性細(xì)胞壞死抑制劑中的應(yīng)用。
29、本專利技術(shù)的第三方面提供了一種所述抑制程序性細(xì)胞壞死的苯并氧氮雜卓酮-雙酸酯分子雜交衍生物或其藥用鹽在制備抗腫瘤的藥物中的應(yīng)用。
30、所述腫瘤的細(xì)胞為人結(jié)腸癌細(xì)胞(ht-29)。
31、由于采用上述技術(shù)方案，本專利技術(shù)具有以下優(yōu)點(diǎn)和有益效果：
<本文檔來(lái)自技高網(wǎng)...【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
1.一種抑制程序性細(xì)胞壞死的苯并氧氮雜卓酮-雙酸酯分子雜交衍生物或其藥用鹽，其特征在于，結(jié)構(gòu)通式如下所示：
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抑制程序性細(xì)胞壞死的苯并氧氮雜卓酮-雙酸酯分子雜交衍生物或其藥用鹽，其特征在于，所述抑制程序性細(xì)胞壞死的苯并氧氮雜卓酮-雙酸酯分子雜交衍生物中，
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的抑制程序性細(xì)胞壞死的苯并氧氮雜卓酮-雙酸酯分子雜交衍生物或其藥用鹽，其特征在于，所述抑制程序性細(xì)胞壞死的苯并氧氮雜卓酮-雙酸酯分子雜交衍生物選自以下化合物的一種：
4.一種權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)所述的抑制程序性細(xì)胞壞死的苯并氧氮雜卓酮-雙酸酯分子雜交衍生物或其藥用鹽在制備預(yù)防或治療程序性細(xì)胞壞死的藥物或制備程序性細(xì)胞壞死抑制劑中的應(yīng)用。
5.一種權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)所述的抑制程序性細(xì)胞壞死的苯并氧氮雜卓酮-雙酸酯分子雜交衍生物或其藥用鹽在制備抗腫瘤的藥物中的應(yīng)用。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的抑制程序性細(xì)胞壞死的苯并氧氮雜卓酮-雙酸酯分子雜交衍生物或其藥用鹽在制備抗腫瘤的藥物中的應(yīng)用，其特征在于，所述腫瘤的細(xì)胞為人結(jié)腸癌細(xì)胞。p>...
【技術(shù)特征摘要】
1.一種抑制程序性細(xì)胞壞死的苯并氧氮雜卓酮-雙酸酯分子雜交衍生物或其藥用鹽，其特征在于，結(jié)構(gòu)通式如下所示：
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抑制程序性細(xì)胞壞死的苯并氧氮雜卓酮-雙酸酯分子雜交衍生物或其藥用鹽，其特征在于，所述抑制程序性細(xì)胞壞死的苯并氧氮雜卓酮-雙酸酯分子雜交衍生物中，
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的抑制程序性細(xì)胞壞死的苯并氧氮雜卓酮-雙酸酯分子雜交衍生物或其藥用鹽，其特征在于，所述抑制程序性細(xì)胞壞死的苯并氧氮雜卓酮-雙酸酯分子雜交衍生物選自以下化合物的一種：
...【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：莊春林，王培，盛春泉，權(quán)丹妮，徐麗娟，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：中國(guó)人民解放軍海軍軍醫(yī)大學(xué)，
類型：發(fā)明
國(guó)別省市：
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