【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術(shù)屬于藥物分析，特別是涉及一種檢測丙酸氟替卡松中間體硫代羧酸有關(guān)物質(zhì)的分析方法。
技術(shù)介紹
1、硫代羧酸是制備丙酸氟替卡松的中間體，其合成路線如下，硫代羧酸為合成路線中的中間體ⅳ：
2、
3、該化合物在制備過程中容易引入9個雜質(zhì)；硫代羧酸及9個雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)如下：
4、
5、
6、雜質(zhì)h和雜質(zhì)i：硫代羧酸制備過程中可能會發(fā)生分子間縮合反應(yīng)，分別生成雜質(zhì)h和雜質(zhì)i，可能殘留到硫代羧酸中，需進行研究。雜質(zhì)h和雜質(zhì)i的生成途徑如下：
7、
8、雜質(zhì)ⅳ-3：硫代羧酸在高溫條件下可能降解產(chǎn)生雜質(zhì)ⅳ-3，可能殘留到硫代羧酸中，需要進行研究。雜質(zhì)ⅳ-3的生成途徑如下：
9、
10、雜質(zhì)b：硫代羧酸在堿性條件下可能氧化產(chǎn)生雜質(zhì)b，可能殘留到硫代羧酸中，需要進行研究。雜質(zhì)b的生成途徑如下：
11、
12、氟米松酸、17-丙酸酯、硫代丙酸酯、雜質(zhì)ⅳ-1、雜質(zhì)ⅳ-2、雜質(zhì)ⅳ-3、雜質(zhì)b、雜質(zhì)h和雜質(zhì)i均含有不飽和酮類和鹵代烷烴類遺傳毒性警示結(jié)構(gòu)，無明確的毒理數(shù)據(jù)。本品雜質(zhì)較多，雜質(zhì)和主成分之間結(jié)構(gòu)相似，方法開發(fā)難度大。
13、目前，未檢索到硫代羧酸有關(guān)物質(zhì)檢測方法的相關(guān)報道。
技術(shù)實現(xiàn)思路
1、為了彌補現(xiàn)有技術(shù)的空白，本專利技術(shù)提供了一種檢測丙酸氟替卡松中間體硫代羧酸有關(guān)物質(zhì)的分析方法，實現(xiàn)了主成分及其9個雜質(zhì)之間的完全分離和準(zhǔn)確檢測。本專利技術(shù)的技術(shù)方案如
2、一種檢測丙酸氟替卡松中間體硫代羧酸有關(guān)物質(zhì)的分析方法，采用高效液相色譜法，色譜柱以辛烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，流動相以三氟乙酸水溶液為流動相a，以乙腈為流動相b，流動相a和流動相b的初始體積比為52:48～58:42，優(yōu)選55:45。
3、本專利技術(shù)中，硫代羧酸可能含有的雜質(zhì)包括氟米松酸、17-丙酸酯、雜質(zhì)ⅳ-1、雜質(zhì)b、硫代丙酸酯、雜質(zhì)ⅳ-3、雜質(zhì)ⅳ-2、雜質(zhì)h、雜質(zhì)i。不同批樣品各雜質(zhì)的含量可能不同，本專利技術(shù)的效果在于，當(dāng)存在該雜質(zhì)時，可以有效、準(zhǔn)確地檢出。
4、作為本專利技術(shù)的一種實施方式，所述流動相的流速為1.1～1.2ml/min，優(yōu)選1.1ml/min。
5、作為優(yōu)選的實施方式，所述色譜柱柱溫為35～40℃，優(yōu)選35℃，進樣器溫度為4～8℃，優(yōu)選5℃。
6、優(yōu)選的，所述三氟乙酸采用純度較高的試劑，優(yōu)選純度為99.5％及以上；三氟乙酸水溶液的濃度范圍為0.09％～0.11％，優(yōu)選0.1％。
7、優(yōu)選的，流動相洗脫的梯度程序為：
8、0～15分鐘內(nèi)，流動相a的體積百分比由55％線性漸變至48％，15～25分鐘內(nèi)，流動相a的體積百分比保持48％不變，25～35分鐘內(nèi)，流動相a的體積百分比由48％線性漸變至25％～30％，35～50分鐘內(nèi)，流動相a的體積百分比保持25％～30％不變，而后1分鐘內(nèi)，流動相a的體積百分比線性漸變至55％，而后平衡10分鐘。
9、作為本專利技術(shù)的一個實施例，0～15分鐘內(nèi)，流動相a的體積百分比由55％線性漸變至48％，15～25分鐘內(nèi)，流動相a的體積百分比保持48％不變，25～35分鐘內(nèi)，流動相a的體積百分比由48％線性漸變至30％，35～50分鐘內(nèi)，流動相a的體積百分比保持30％不變，50～51分鐘內(nèi)，流動相a的體積百分比由30％線性漸變至55％，51～60分鐘內(nèi)，流動相a的體積百分比保持55％不變，即50分鐘后為色譜柱平衡時間。
10、優(yōu)選的，所述分析方法包括色譜條件：
11、用辛烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑(推薦使用kromasil?classic?c8，4.6mm×250mm，3.5μm或效能相當(dāng)?shù)纳V柱)；以0.1％三氟乙酸為流動相a，以乙腈為流動相b，按下表進行線性梯度洗脫；流速為每分鐘1.1ml；柱溫為35℃；進樣器溫度為5℃；檢測器為紫外檢測器，檢測波長為239nm；進樣體積10μl。
12、優(yōu)選的，所述分析方法還包括：
13、供試品溶液的制備：取本品加乙腈超聲溶解并用溶劑稀釋，制得濃度為0.4mg/ml的溶液，溶劑為體積比為50:50的水-乙腈溶液。
14、對照溶液：精密量取供試品溶液適量，用溶劑定量稀釋制成濃度為0.8μg/ml的溶液。
15、測定法：精密量取供試品溶液與對照溶液，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖；供試品中如果含有雜質(zhì)，各雜質(zhì)按氟米松酸、17-丙酸酯、雜質(zhì)ⅳ-1、雜質(zhì)b、硫代丙酸酯、雜質(zhì)ⅳ-3、雜質(zhì)ⅳ-2、雜質(zhì)h、雜質(zhì)i的順序出峰；除雜質(zhì)ⅳ-3按加校正因子的主成分自身對照法計算，其他的已知雜質(zhì)和其他單個雜質(zhì)按不加校正因子的主成分自身對照法計算。
16、與現(xiàn)有技術(shù)相比，本專利技術(shù)的有益效果是：
17、1，本專利技術(shù)采用高效液相色譜法實現(xiàn)了主成分及其9個雜質(zhì)之間的完全分離，溶劑、主成分對各雜質(zhì)檢查無干擾。本方法專屬性好，準(zhǔn)確度、精密度和靈敏度高，樣品制備、分析操作簡單，檢測效率高。
18、2，研究中發(fā)現(xiàn)了雜質(zhì)i與雜質(zhì)h不能共存的現(xiàn)象，并通過驗證發(fā)現(xiàn)，在供試品溶液中兩者互不影響，該分析方法可保證各個雜質(zhì)的穩(wěn)定性，并保證準(zhǔn)確檢出和定量。
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1.一種檢測丙酸氟替卡松中間體硫代羧酸有關(guān)物質(zhì)的分析方法，其特征在于，采用高效液相色譜法，色譜柱以辛烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，流動相以三氟乙酸水溶液為流動相A，以乙腈為流動相B，流動相A和流動相B的初始體積比為52:48～58:42。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的分析方法，其特征在于，硫代羧酸可能含有的雜質(zhì)包括氟米松酸、17-丙酸酯、雜質(zhì)Ⅳ-1、雜質(zhì)B、硫代丙酸酯、雜質(zhì)Ⅳ-3、雜質(zhì)Ⅳ-2、雜質(zhì)H、雜質(zhì)I，結(jié)構(gòu)式分別為：
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的分析方法，其特征在于，所述流動相的流速為1.1～1.2ml/min。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的分析方法，其特征在于，所述色譜柱柱溫為33～37℃，進樣器溫度為4～8℃。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的分析方法，其特征在于，所述檢測波長為239nm，進樣體積為10μl。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的分析方法，其特征在于，所述三氟乙酸采用純度為99.5％及以上；三氟乙酸水溶液的濃度范圍為0.09％～0.11％。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的分析方法，其特征在于，流動相洗脫的梯度程序為：>
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的分析方法，其特征在于，流動相洗脫的梯度程序為：0～15分鐘內(nèi)，流動相A的體積百分比由55％線性漸變至48％，15～25分鐘內(nèi)，流動相A的體積百分比保持48％不變，25～35分鐘內(nèi)，流動相A的體積百分比由48％線性漸變至30％，35～50分鐘內(nèi)，流動相A的體積百分比保持30％不變，50～51分鐘內(nèi)，流動相A的體積百分比由30％線性漸變至55％，51～60分鐘內(nèi)，流動相A的體積百分比保持55％不變，即50分鐘后為色譜柱平衡時間。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的分析方法，其特征在于，所述分析方法包括如下色譜條件：
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的分析方法，其特征在于，所述分析方法還包括：
...【技術(shù)特征摘要】
1.一種檢測丙酸氟替卡松中間體硫代羧酸有關(guān)物質(zhì)的分析方法，其特征在于，采用高效液相色譜法，色譜柱以辛烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，流動相以三氟乙酸水溶液為流動相a，以乙腈為流動相b，流動相a和流動相b的初始體積比為52:48～58:42。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的分析方法，其特征在于，硫代羧酸可能含有的雜質(zhì)包括氟米松酸、17-丙酸酯、雜質(zhì)ⅳ-1、雜質(zhì)b、硫代丙酸酯、雜質(zhì)ⅳ-3、雜質(zhì)ⅳ-2、雜質(zhì)h、雜質(zhì)i，結(jié)構(gòu)式分別為：
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的分析方法，其特征在于，所述流動相的流速為1.1～1.2ml/min。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的分析方法，其特征在于，所述色譜柱柱溫為33～37℃，進樣器溫度為4～8℃。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的分析方法，其特征在于，所述檢測波長為239nm，進樣體積為10μl。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的分析方法，其特征在于，...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：林利華，姜明明，孫孝麗，乜偉偉，孫迎基，李鐵軍，
申請(專利權(quán))人：山東京衛(wèi)制藥有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：
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