【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術(shù)屬于藥物化學(xué)與結(jié)晶工藝，具體涉及一種奧卡西平共晶及其制備方法與應(yīng)用。
技術(shù)介紹
1、這里的陳述僅提供與本專利技術(shù)相關(guān)的
技術(shù)介紹
，而不必然地構(gòu)成現(xiàn)有技術(shù)。
2、癲癇是一類神經(jīng)系統(tǒng)常見疾病，是由多種原因引起的慢性腦部疾患，通常以腦組織局部病灶神經(jīng)元異常高頻放電，并向四周擴(kuò)散，導(dǎo)致大腦功能短暫功能失調(diào)為典型特點(diǎn)。癲癇可分為局限性發(fā)作與全身性發(fā)作，全球患病率約為5‰-10‰，超過半數(shù)的癲癇患者起病于兒童期，除部分患者能通過手術(shù)等方式針對病因進(jìn)行治療外，大部分患者需要長期服用抗癲癇藥物，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，給社會及家庭帶來沉重的負(fù)擔(dān)。
3、奧卡西平(oxcarbazepine)為第二代抗癲癇藥物，是第一代抗癲癇藥物卡馬西平的10-酮基衍生物，主要通過其活性代謝產(chǎn)物10-單羥基代謝物發(fā)揮作用，具有耐受性好、毒副作用小、藥物間相互作用少等特點(diǎn)，已成為治療成人及兒童癲癇局部發(fā)作或全身強(qiáng)直性陣攣發(fā)作的一線藥物。奧卡西平適用于成年人和5歲以及5歲以上兒童，臨床上主要用于對卡馬西平有過敏反應(yīng)者，可作為卡馬西平的替代藥物應(yīng)用臨床。
4、奧卡西平的化學(xué)名稱為10,11-二氫-10-氧代-5h-二苯并[b,f]氮雜-5-甲酰胺，分子式為c15h12n2o2，分子量為252.268，其分子結(jié)構(gòu)式如下所示：
5、奧卡西平屬于生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)bcs?4類化合物，溶解性和滲透性都很差，處方中加入適量的表面活性劑有助于提高其在胃腸道內(nèi)的溶解速度，促進(jìn)體內(nèi)吸收，提高生物利用度。同時，奧卡西平光穩(wěn)定性較差，
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
1、本專利技術(shù)基于奧卡西平在溶解度以及光穩(wěn)定性方面的不足，提供一種奧卡西平共晶及其制備方法與應(yīng)用，通過將奧卡西平與α-硫辛酸共晶，改善奧卡西平的水溶性和光穩(wěn)定性，提高其生物利用度，可以有效降低生產(chǎn)、儲存和運(yùn)輸成本。
2、為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本專利技術(shù)是通過如下的技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)：
3、第一方面，本專利技術(shù)提供一種奧卡西平共晶，包含奧卡西平和共晶配體，所述共晶配體為α-硫辛酸，奧卡西平和α-硫辛酸的摩爾比為1:1。
4、硫辛酸(lipoic?acid,la)是已知天然抗氧劑中效果最強(qiáng)的一種，人體內(nèi)的硫辛酸可在肝臟及其他組織合成。分子式為c8h14o2s2，其分子結(jié)構(gòu)式如下所示：
5、在一些實(shí)施例中，本專利技術(shù)的奧卡西平和α-硫辛酸的共晶，在使用cu-kα輻射獲得的以2θ角度表示的x射線粉末衍射圖中，在7.98±0.2°、11.90±0.2°、14.34±0.2°、17.82±0.2°、20.02±0.2°、23.44±0.2°、24.04±0.2°處有特征峰。
6、優(yōu)選的，本專利技術(shù)的奧卡西平和α-硫辛酸的共晶，在使用cu-kα輻射獲得的以2θ角度表示的x射線粉末衍射圖中，在7.98±0.2°、11.90±0.2°、13.88±0.2°、14.34±0.2°、17.68±0.2°、17.82±0.2°、18.20±0.2°、19.04±0.2°、19.40±0.2°、20.02±0.2°、21.08±0.2°、23.02±0.2°、23.44±0.2°、24.04±0.2°、25.16±0.2°、25.60±0.2°、26.12±0.2°處有特征峰。
7、需要說明的是，由于測量條件的不同，pxrd衍射圖上各峰2θ角和相對強(qiáng)度會有所變動，一般2θ角變化在±0.2°以內(nèi)，但也能稍溢出該范圍，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解，衍射的相對強(qiáng)度可取決于，例如，樣品制劑或所用設(shè)備。
8、當(dāng)兩個圖的特征峰的位置的變化不超過±5％、±4％、±3％、±2％或±1％時，則為認(rèn)為這兩個圖基本相同。例如，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以容易地鑒定兩個x射線衍射圖譜是否基本相同。當(dāng)兩個x射線衍射圖譜的特征峰的2θ角度變化不超過±0.3°、±0.2°或±0.1°時，認(rèn)為所述x射線圖譜基本相同。
9、在一些實(shí)施例中，所述奧卡西平和α-硫辛酸的共晶，其差示掃描量熱分析(dsc)圖中，在約61.0±1℃(onset溫度)有特征熔融峰。
10、在一些實(shí)施例中，所述奧卡西平和α-硫辛酸的共晶，其熱重分析表現(xiàn)如下：在約100℃開始失重，到約250℃失重100％。
11、如本文中所使用的，術(shù)語“約”應(yīng)理解為在本領(lǐng)域的正常公差范圍內(nèi)，例如約可理解為在所述值的±10％、±9％、±8％、±7％、±6％、±5％、±4％、±3％、±2％、±1％、±0.5％、±0.1％、±0.05％或±0.01％以內(nèi)。除非另外根據(jù)上下文顯而易見，否則本文提供的所有數(shù)值都由術(shù)語“約”修飾。
12、第二方面，本專利技術(shù)提供所述奧卡西平共晶的制備方法，包括如下步驟：將奧卡西平和α-硫辛酸按比例混合，加入有機(jī)溶劑后研磨，制得。
13、在一些實(shí)施例中，所述有機(jī)溶劑選自乙醇、甲醇、異丙醇、四氫呋喃、丙酮或乙腈中的一種或幾種的混合液。
14、優(yōu)選的，所述有機(jī)溶劑為乙醇。
15、在一些實(shí)施例中，所述研磨采用研磨罐或球磨儀。
16、在一些實(shí)施例中，研磨過程中使用的研磨球的質(zhì)量為原料的2-10倍，優(yōu)選為3-5倍。
17、優(yōu)選的，研磨過程中，研磨球的轉(zhuǎn)速為100-1000轉(zhuǎn)/min，優(yōu)選為200-300轉(zhuǎn)/min，進(jìn)一步優(yōu)選為250轉(zhuǎn)/min。
18、進(jìn)一步優(yōu)選的，研磨方法為：每研磨1-5min，暫停1-5min，循環(huán)1-5次。
19、采用研磨法可以有效縮短共晶制備時間，降低制備成本，具有更好的工業(yè)應(yīng)用前景。
20、第三方面，本專利技術(shù)提供一種藥物組合物，包括所述奧卡西平共晶，以及藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
21、如本文所使用的，術(shù)語“藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑”是指與治療劑一同給藥的稀釋劑、附加物或媒介物，并且其在合理的醫(yī)學(xué)判斷的范圍內(nèi)適于接觸人類和/或其他動物的阻止而沒有過度的毒性、刺激、過敏反應(yīng)或與合理的益處/風(fēng)險比相應(yīng)的其他問題或并發(fā)癥。
22、在本專利技術(shù)的藥物組合物中可使用的藥學(xué)上可接受的載體包括但不限于無菌液體，例如水和油，包括那些石油、動物、植物或合成來源的油，如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油等。當(dāng)所述藥物組合物通過靜脈內(nèi)給藥時，水是示例性載體。還可以使用生理鹽水和葡萄糖及甘油水溶液作為液體載體，特別是用于注射液。適合的賦形劑包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽糖、白堊、硅膠、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、滑石、氯化鈉、脫脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇等。所述藥物組合物還可以視需要包含少量的濕潤劑、乳化劑、ph緩沖劑、防腐劑、抗氧劑、矯味劑、芳香劑、助溶劑、增溶劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、著色劑等。口服制劑可以包含標(biāo)準(zhǔn)載體，例如黏合劑、填充劑、崩解劑、潤滑劑等。
23、本專利技術(shù)所述的藥物組合物可以通過本領(lǐng)域公知的方法進(jìn)行施用，例如但不限于一下任意方式施用：口服，噴霧吸入，直腸用藥，鼻腔用藥，頰部用藥，局部用藥，非腸道用藥，如皮下，靜脈，肌肉本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
1.一種奧卡西平共晶，其特征在于：包含奧卡西平和共晶配體，所述共晶配體為α-硫辛酸，奧卡西平和α-硫辛酸的摩爾比為1:1。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的奧卡西平共晶，其特征在于：所述奧卡西平和α-硫辛酸的共晶，在使用Cu-Kα輻射獲得的以2θ角度表示的X射線粉末衍射圖中，在7.98±0.2°、11.90±0.2°、14.34±0.2°、17.82±0.2°、20.02±0.2°、23.44±0.2°、24.04±0.2°處有特征峰；
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的奧卡西平共晶，其特征在于：所述奧卡西平和α-硫辛酸的共晶，其差示掃描量熱分析圖中，在約61.0±1℃有特征熔融峰；
4.權(quán)利要求1-3任一所述奧卡西平共晶的制備方法，其特征在于：包括如下步驟：將奧卡西平和α-硫辛酸按比例混合，加入有機(jī)溶劑后研磨，制得。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的奧卡西平共晶的制備方法，其特征在于：所述有機(jī)溶劑選自乙醇、甲醇、異丙醇、四氫呋喃、丙酮或乙腈中的一種或幾種的混合液；
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的奧卡西平共晶的制備方法，其特征在于：所述研磨采用研磨罐或
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的奧卡西平共晶的制備方法，其特征在于：研磨過程中，研磨球的轉(zhuǎn)速為100-1000轉(zhuǎn)/min，優(yōu)選為200-300轉(zhuǎn)/min，進(jìn)一步優(yōu)選為250轉(zhuǎn)/min；
8.一種藥物組合物，其特征在于：包括權(quán)利要求1-3任一所述奧卡西平共晶，以及藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
9.權(quán)利要求1-3任一所述奧卡西平共晶或權(quán)利要求8所述藥物組合物在制備癲癇治療或預(yù)防藥物中的應(yīng)用。
10.一種藥物組合物在作為治療癲癇藥物中的應(yīng)用的方法，其特征在于：包括向受試者施用治療有效劑量的權(quán)利要求1-3任一所述奧卡西平共晶或權(quán)利要求7所述藥物組合物。
...【技術(shù)特征摘要】
1.一種奧卡西平共晶，其特征在于：包含奧卡西平和共晶配體，所述共晶配體為α-硫辛酸，奧卡西平和α-硫辛酸的摩爾比為1:1。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的奧卡西平共晶，其特征在于：所述奧卡西平和α-硫辛酸的共晶，在使用cu-kα輻射獲得的以2θ角度表示的x射線粉末衍射圖中，在7.98±0.2°、11.90±0.2°、14.34±0.2°、17.82±0.2°、20.02±0.2°、23.44±0.2°、24.04±0.2°處有特征峰；
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的奧卡西平共晶，其特征在于：所述奧卡西平和α-硫辛酸的共晶，其差示掃描量熱分析圖中，在約61.0±1℃有特征熔融峰；
4.權(quán)利要求1-3任一所述奧卡西平共晶的制備方法，其特征在于：包括如下步驟：將奧卡西平和α-硫辛酸按比例混合，加入有機(jī)溶劑后研磨，制得。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的奧卡西平共晶的...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：顏世強(qiáng)，畢紅娜，侯慧杰，劉桂永，叢臣日，王利民，劉長濤，孫慧慧，胡醒，
申請(專利權(quán))人：山東達(dá)因海洋生物制藥股份有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：
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