【技術實現步驟摘要】
本專利技術屬于藥物分析，具體涉及一種同時測定甲胺溶液中氨、二甲胺與三甲胺含量的gc-ms方法。
技術介紹
1、甲胺是最簡單的伯胺，又稱氨基甲烷，有強烈氨臭的無色氣體。甲胺cas號為74-89-5，沸點為-6.8℃，熔點為-93.5℃，市售品一般為甲胺的甲醇溶液、甲胺的乙醇溶液、甲胺的四氫呋喃溶液或甲胺的水溶液。甲胺通常是用氨氣和甲醇在硅鋁酸鹽催化下反應來制取的，該反應中會存在氨的殘留，同時產生二甲胺、三甲胺等副產物，甲胺配制成甲胺溶液時也會帶入氨、二甲胺和三甲胺雜質。甲胺的各類溶液廣泛用于醫藥中間體，農藥中間體、石油助劑、有機合成中間體以及生物科技等領域。其中，醫藥產品富馬酸伏諾拉生的合成工藝中，甲胺溶液就是較為關鍵的起始物料。
2、富馬酸伏諾拉生的化學名為1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1h-吡咯-3-基]-n-甲基甲胺富馬酸鹽，結構式如下。富馬酸伏諾拉生是一種鉀離子競爭性酸阻滯劑。
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4、鉀離子競爭性酸阻滯劑（p-cab）富馬酸伏諾拉生用于胃潰瘍、十二指腸潰瘍、反流性食道炎、預防服用低劑量阿司匹林期間胃潰瘍或十二指腸潰瘍的復發、預防服用非甾體類抗炎藥期間胃潰瘍或十二指腸潰瘍的復發；輔助胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃粘膜相關淋巴組織（malt）淋巴瘤、原發免疫性血小板減少癥、早期胃癌內窺鏡切除術后、幽門螺桿菌感染性胃炎根除幽門螺桿菌等疾病。
5、甲胺溶液中存在的三甲胺會影響甲胺的純度，存在的氨雜質會衍生成富馬酸伏諾拉生主要的工藝雜質1，存在的二甲胺雜質會衍生
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7、由于兩雜質結構與伏諾拉生結構相近，較難將雜質1和雜質2在伏諾拉生產品中清除。故需對甲胺溶液中的氨、二甲胺進行控制，才能確保終產品富馬酸伏諾拉生的質量，三甲胺作為甲胺溶液生產中主要的副產物，也需要進行控制。
8、目前檢測氨、甲胺、二甲胺、三甲胺的方法較多，其中酸堿滴定法、凱氏定氮法、分光光度法三種方法適合氨基的含量測定，但對不同類型的胺區分力較差。高效液相色譜法中，氨、二甲胺、三甲胺均為無紫外吸收的低沸點小分子物質，需將氨基衍生后測定，樣品處理步驟繁瑣，空白干擾較大，結果不能重現，且三甲胺難以衍生，無法通過一個方法同時完成三者的測定。氣相色譜法中，火焰離子化檢測器（fid）條件下，氨無吸收，無法實現同時測定三種雜質，使用熱導檢測器（tcd），可同時測定氨、二甲胺和三甲胺，但由于熱導檢測器為常量、半微量檢測器，靈敏度較低，且甲胺、二甲胺與三甲胺分離度較差，無法準確測定。離子色譜法可同時測定氨、二甲胺和三甲胺，但由于甲胺溶液中甲胺為主成分，濃度較大時與二甲胺難以分離，降低甲胺濃度后，氨、二甲胺與三甲胺靈敏度均無法滿足控制需求，故離子色譜法不適用于甲胺溶液中微量氨、二甲胺與三甲胺的測定。除伏諾拉生外還存在較多藥品在制備的過程中需要用到甲胺溶液，并需要控制和檢測甲胺溶液中氨、二甲胺與三甲胺的含量。
9、現有技術中沒有能同時靈敏的測定甲胺溶液中氨、二甲胺與三甲胺的方法。即使是采用不同方法進行互補的檢測，也因甲胺溶液中甲胺含量較高而存在不同程度的干擾，無法確保結果的準確性及重現性。故亟需建立一種靈敏度高、專屬性好、準確性高且能同時測定甲胺溶液的氨、二甲胺與三甲胺的方法。
技術實現思路
1、為解決上述技術問題，本專利技術的第一個方面提供了一種同時測定甲胺溶液中氨、二甲胺與三甲胺含量的gc-ms（氣相色譜質譜聯用儀）方法，至少包括以下步驟：
2、（1）供試品溶液的配制：取甲胺溶液適量，精密稱定，加溶劑a溶解并稀釋制成每1ml中含甲胺5mg的溶液；
3、（2）對照品溶液的配制：取三甲胺的水溶液、氨水、二甲胺的水溶液各適量，精密稱定，用溶劑a定量稀釋制成每1ml中分別含三甲胺、氨與二甲胺均為5μg的混合溶液；
4、（3）色譜與質譜實驗：精密量取供試品溶液、對照品溶液，分別注入氣相色譜質譜聯用儀，記錄總離子流（tic）圖，按外標法計算供試品溶液中的氨、二甲胺和三甲胺的含量。
5、作為一種優選的技術方案，所述溶劑a選自四氫呋喃、乙腈、n,n-二甲基甲酰胺中的至少一種。
6、作為一種優選的技術方案，所述溶劑a為四氫呋喃。
7、作為一種優選的技術方案，所述的氣相色譜質譜聯用儀的氣相色譜檢測條件為：
8、色譜柱：以鍵合交聯堿性處理的carbowax聚乙二醇為固定液；
9、柱溫：起始溫度為30~60℃，維持5分鐘后，以10~50℃/min的速率升溫至190℃，維持5分鐘；
10、進樣口溫度：70~200℃；載氣：氦氣；載氣流速：1.5ml/min；
11、進樣量：1μl；
12、分流比：10:1。
13、作為一種優選的技術方案，所述的氣相色譜質譜聯用儀的氣相色譜檢測條件為：
14、色譜柱：以鍵合交聯堿性處理的carbowax聚乙二醇為固定液；
15、柱溫：起始溫度為40℃，維持5分鐘后，以30℃/min的速率升溫至190℃，維持5分鐘；
16、進樣口溫度：100℃；載氣：氦氣；載氣流速：1.5ml/min；
17、進樣量：1μl；
18、分流比：10:1。
19、作為一種優選的技術方案，所述色譜柱的型號為sh-polarx，長度為30~60m，膜厚0.25~3.0μm，內徑為0.25~0.32mm。
20、作為一種優選的技術方案，所述色譜柱的型號為sh-polarx，長度為30m，膜厚為1.0μm，內徑為0.32mm。
21、作為一種優選的技術方案，所述的氣相色譜質譜聯用儀的質譜檢測條件為：
22、檢測器：配備ei電離源的四級桿質譜檢測器；
23、離子源溫度：220℃；傳輸線溫度：200℃；
24、采集模式：選擇離子檢測（sim）；
25、氨、二甲胺與三甲胺定量離子分別為17（m/z）、44（m/z）與58（m/z）；
26、氨、二甲胺與三甲胺定性離子分別為16（m/z）、45（m/z）與59（m/z）。
27、作為一種優選的技術方案，所述供試品溶液中的甲胺到達質譜檢測器的測定量控制在0.01μg~2μg。
28、作為一種優選的技術方案，所述供試溶液的配制中使用的甲胺溶液為甲胺的甲醇溶液、甲胺的乙醇溶液、甲胺的四氫呋喃溶液或甲胺的水溶液中的一種。
29、本專利技術中提供的檢測分析方法適用于在制備的過程中需要用到甲胺溶液，并需要控制和檢測甲胺溶液中氨、二甲胺與三甲胺的含量的藥品的生產過程中。
30、有益效果
31、專利技術人使用氣相色譜質譜聯用儀對甲胺溶液中的雜質氨、二甲胺和三甲胺進行檢測，通過控制氣相色譜中的色譜柱類型和參數、質譜中的檢本文檔來自技高網...
【技術保護點】
1.一種同時測定甲胺溶液中氨、二甲胺與三甲胺含量的GC-MS方法，其特征在于，至少包括以下步驟：
2.根據權利要求1所述的同時測定甲胺溶液中氨、二甲胺與三甲胺含量的GC-MS方法，其特征在于，所述溶劑A選自四氫呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺中的至少一種。
3.根據權利要求2所述的同時測定甲胺溶液中氨、二甲胺與三甲胺含量的GC-MS方法，其特征在于，所述溶劑A為四氫呋喃。
4.根據權利要求3所述的同時測定甲胺溶液中氨、二甲胺與三甲胺含量的GC-MS方法，其特征在于，所述的氣相色譜質譜聯用儀的氣相色譜檢測條件為：
5.根據權利要求4所述的同時測定甲胺溶液中氨、二甲胺與三甲胺含量的GC-MS方法，其特征在于，所述的氣相色譜質譜聯用儀的氣相色譜檢測條件為：
6.根據權利要求5所述的同時測定甲胺溶液中氨、二甲胺與三甲胺含量的GC-MS方法，其特征在于，所述色譜柱的型號為SH-PolarX，長度為30~60m，膜厚0.25~3.0μm，內徑為0.25~0.32mm。
7.根據權利要求6所述的同時測定甲胺溶液中氨、二甲胺
8.根據權利要求7所述的同時測定甲胺溶液中氨、二甲胺與三甲胺含量的GC-MS方法，其特征在于，所述的氣相色譜質譜聯用儀的質譜檢測條件為：
9.根據權利要求8所述的同時測定甲胺溶液中氨、二甲胺與三甲胺含量的GC-MS方法，其特征在于，所述供試品溶液中的甲胺到達質譜檢測器的測定量控制在0.01μg~2μg。
10.根據權利要求1-9任一項所述的同時測定甲胺溶液中氨、二甲胺與三甲胺含量的GC-MS方法，其特征在于，所述供試溶液的配制中使用的甲胺溶液為甲胺的甲醇溶液、甲胺的乙醇溶液、甲胺的四氫呋喃溶液或甲胺的水溶液中的一種。
...【技術特征摘要】
1.一種同時測定甲胺溶液中氨、二甲胺與三甲胺含量的gc-ms方法，其特征在于，至少包括以下步驟：
2.根據權利要求1所述的同時測定甲胺溶液中氨、二甲胺與三甲胺含量的gc-ms方法，其特征在于，所述溶劑a選自四氫呋喃、乙腈、n,n-二甲基甲酰胺中的至少一種。
3.根據權利要求2所述的同時測定甲胺溶液中氨、二甲胺與三甲胺含量的gc-ms方法，其特征在于，所述溶劑a為四氫呋喃。
4.根據權利要求3所述的同時測定甲胺溶液中氨、二甲胺與三甲胺含量的gc-ms方法，其特征在于，所述的氣相色譜質譜聯用儀的氣相色譜檢測條件為：
5.根據權利要求4所述的同時測定甲胺溶液中氨、二甲胺與三甲胺含量的gc-ms方法，其特征在于，所述的氣相色譜質譜聯用儀的氣相色譜檢測條件為：
6.根據權利要求5所述的同時測定甲胺溶液中氨、二甲胺與三甲胺含量的gc-ms方法，其特征在于，所述色譜柱的型號為sh-pol...
【專利技術屬性】
技術研發人員：王麗紅，陳曉荔，姬忠原，郭晶，康敬霞，李靜，陳艷陽，
申請(專利權)人：山東百諾醫藥股份有限公司，
類型：發明
國別省市：
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