【技術實現步驟摘要】
本專利技術屬于制藥領域，涉及一種噁拉戈利鈉中間體的純化方法，具體涉及一種噁拉戈利鈉中間體檸檬酸鹽的純化方法。
技術介紹
1、2018年7月，噁拉戈利鈉(英文名：elagolix，商品名：orilissa)獲得了美國食品和藥物管理局的批準，用于治療因子宮內膜異位癥導致的疼痛。噁拉戈利鈉是一種口服促性腺激素釋放激素(gnrh)拮抗劑，通過與垂體腺中的gnrh受體競爭性結合來抑制內源性gnrh信號傳導。
2、原研專利us?2005038057?a1和wo2005007165a1報道了噁拉戈利鈉的完整合成路線(圖1)，該路線是噁拉戈利鈉比較典型的合成路線。后續有關噁拉戈利鈉合成路線的報道，大多基于原研路線。該路線中存在脫boc產物(式iii)，其性狀是油狀或泡沫狀，純度不高。在引入丁酸片段后，產品(式ii)為兩性物質，為油狀物，純化難度大，不利于噁拉格利鈉原料藥的生產。最終通過檸檬酸調節ph、離子交換得到最終產品，操作非常繁瑣，成本很高，不適合工業化生產。
3、針對該產品純化問題，如圖2，中國專利申請cn112469417a和cn111116490a中報道了中間體iii與水楊酸成鹽純化，而中國專利cn112679442a報道了中間體iii與鹽酸成鹽純化，得到高純度的中間體iii，進一步制備中間體ii，繼續用磷酸水溶液/乙酸異丙酯除雜，最終水解得到噁拉戈利鈉成品，從而得到高純度的產品。
4、可以看出，需要對中關鍵中間體進行純化才能獲得高純度的噁拉戈利鈉鹽，或者采用離子交換柱純化獲得目標產物，但上述操作必
技術實現思路
1、本專利技術的目的是為了簡化式ii所示的噁拉戈利鈉中間體的純化工序，提高生產效率，降低生產成本，提供一種式ii所示的噁拉戈利鈉關鍵中間體的純化方法以獲得其檸檬酸鹽。
2、一種噁拉戈利鈉中間體的純化方法，包括以下步驟：
3、
4、步驟(1)、以3-[(2r)-2-氨基-2-苯基乙基]-5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-[[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基]-6-甲基-2,4(1h,3h)-嘧啶二酮(中間體iii)為原料制得式ii所示的噁拉戈利鈉中間體ii粗品，將噁拉戈利鈉中間體ii粗品與檸檬酸溶于良溶劑，攪拌至溶清；
5、步驟(2)、緩慢加入不良溶劑，在無水體系中攪拌析晶；
6、步驟(3)、離心或抽濾，得到噁拉戈利鈉中間體ii檸檬酸鹽。
7、步驟(1)中，所述的噁拉戈利鈉中間體ii粗品是由以下方法制得的：以水為反應溶劑，以碳酸鈉為縛酸劑，3-[(2r)-2-氨基-2-苯基乙基]-5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-[[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基]-6-甲基-2,4(1h,3h)-嘧啶二酮(中間體iii)與4-溴丁酸乙酯在溫度45～50℃反應，反應結束后，反應液中加入良溶劑萃取，得到含有噁拉戈利鈉中間體ii粗品的良溶劑；其中，3-[(2r)-2-氨基-2-苯基乙基]-5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-[[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基]-6-甲基-2,4(1h,3h)-嘧啶二酮(中間體iii)和4-溴丁酸乙酯的摩爾比為1:2.5～1.3.0，3-[(2r)-2-氨基-2-苯基乙基]-5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-[[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基]-6-甲基-2,4(1h,3h)-嘧啶二酮(中間體iii)和碳酸鈉的摩爾比為1:5.0～1:5.5。
8、3-[(2r)-2-氨基-2-苯基乙基]-5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-[[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基]-6-甲基-2,4(1h,3h)-嘧啶二酮(中間體iii)與檸檬酸的摩爾比為1.0:1.0～1.0:2.0，優選為1.0:1.15～1.0:1.25。
9、在溫度10～40℃下，噁拉戈利鈉中間體ii粗品、檸檬酸和良溶劑攪拌至溶清。
10、優選的，在溫度20～30℃下，噁拉戈利鈉中間體ii粗品、檸檬酸和良溶劑攪拌至溶清。
11、所述的3-[(2r)-2-氨基-2-苯基乙基]-5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-[[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基]-6-甲基-2,4(1h,3h)-嘧啶二酮(中間體iii)和良溶劑的質量體積比為1:4～1:8g/ml，優選為1:6～1:8g/ml。
12、所述的良溶劑為乙酸乙酯、二氯甲烷、乙酸異丙酯中的一種或幾種混合。
13、優選的，攪拌至溶清后，加入無水硫酸鈉攪拌除水以避免體系含水導致產品無法析出，過濾除去無水硫酸鈉；濾液再加入不良溶劑。
14、步驟(2)中，良溶劑與不良溶劑的體積比為1:1.5～1:3，優選為1:2。
15、所述的不良溶劑為烷烴或醚類不良溶劑；烷烴類不良溶劑為正己烷、正庚烷中的一種或混合；所述的醚類不良溶劑為乙醚、異丙醚、甲基叔丁醚中的一種或幾種混合。
16、所述的析晶的溫度為10～40℃，優選為20～30℃。
17、本專利技術的有益效果：
18、本專利技術針對噁拉戈利鈉中間體ii為油狀物，提純難度較大的問題，采用噁拉戈利鈉中間體ii與檸檬酸成鹽得到噁拉戈利鈉中間體ii檸檬酸鹽，該檸檬酸鹽為固體顆粒，純度達到99％以上，進而在下一步的水解中可以更容易得到噁拉戈利鈉的純品、提升噁拉格利鈉原料藥的質量，同時有利于提高噁拉格利鈉原料藥的收率。
19、本專利技術方法操作簡便，降低了成本且綠色環保，適合于大規模生產。
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1.一種噁拉戈利鈉中間體的純化方法，其特征在于：包括以下步驟：
2.根據權利要求1所述的噁拉戈利鈉中間體的純化方法，其特征在于：步驟(1)中，所述的噁拉戈利鈉中間體II粗品是由以下方法制得的：以水為反應溶劑，以碳酸鈉為縛酸劑，3-[(2R)-2-氨基-2-苯基乙基]-5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-[[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基]-6-甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮與4-溴丁酸乙酯在溫度45～50℃反應，反應結束后，反應液中加入良溶劑萃取，得到含有噁拉戈利鈉中間體II粗品的良溶劑；其中，3-[(2R)-2-氨基-2-苯基乙基]-5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-[[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基]-6-甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮(中間體III)和4-溴丁酸乙酯的摩爾比為1:2.5～1.3.0，3-[(2R)-2-氨基-2-苯基乙基]-5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-[[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基]-6-甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮和碳酸鈉的摩爾比為1:5.0～1:5.5。
3.根據權利要求1所述的噁拉戈
4.根據權利要求3所述的噁拉戈利鈉中間體的純化方法，其特征在于：步驟(1)中，3-[(2R)-2-氨基-2-苯基乙基]-5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-[[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基]-6-甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮與檸檬酸的摩爾比為1.0:1.15～1.0:1.25。
5.根據權利要求1所述的噁拉戈利鈉中間體的純化方法，其特征在于：步驟(1)中，在溫度10～40℃下，噁拉戈利鈉中間體II粗品、檸檬酸和良溶劑攪拌至溶清；
6.根據權利要求5所述的噁拉戈利鈉中間體的純化方法，其特征在于：步驟(1)中，在溫度20～30℃下，噁拉戈利鈉中間體II粗品、檸檬酸和良溶劑攪拌至溶清；
7.根據權利要求1所述的噁拉戈利鈉中間體的純化方法，其特征在于：步驟(1)中，所述的3-[(2R)-2-氨基-2-苯基乙基]-5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-[[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基]-6-甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮和良溶劑的質量體積比為1:4～1:8g/mL，優選為1:6～1:8g/mL。
8.根據權利要求1所述的噁拉戈利鈉中間體的純化方法，其特征在于：步驟(1)中，攪拌至溶清后，加入無水硫酸鈉攪拌除水。
9.根據權利要求1所述的噁拉戈利鈉中間體的純化方法，其特征在于：步驟(2)中，良溶劑與不良溶劑的體積比為1:1.5～1:3，優選為1:2。
10.根據權利要求1所述的噁拉戈利鈉中間體的純化方法，其特征在于：所述的良溶劑為乙酸乙酯、二氯甲烷、乙酸異丙酯中的一種或幾種混合；所述的不良溶劑為烷烴或醚類不良溶劑；烷烴類不良溶劑為正己烷、正庚烷中的一種或混合；所述的醚類不良溶劑為乙醚、異丙醚、甲基叔丁醚中的一種或幾種混合。
...【技術特征摘要】
1.一種噁拉戈利鈉中間體的純化方法，其特征在于：包括以下步驟：
2.根據權利要求1所述的噁拉戈利鈉中間體的純化方法，其特征在于：步驟(1)中，所述的噁拉戈利鈉中間體ii粗品是由以下方法制得的：以水為反應溶劑，以碳酸鈉為縛酸劑，3-[(2r)-2-氨基-2-苯基乙基]-5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-[[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基]-6-甲基-2,4(1h,3h)-嘧啶二酮與4-溴丁酸乙酯在溫度45～50℃反應，反應結束后，反應液中加入良溶劑萃取，得到含有噁拉戈利鈉中間體ii粗品的良溶劑；其中，3-[(2r)-2-氨基-2-苯基乙基]-5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-[[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基]-6-甲基-2,4(1h,3h)-嘧啶二酮(中間體iii)和4-溴丁酸乙酯的摩爾比為1:2.5～1.3.0，3-[(2r)-2-氨基-2-苯基乙基]-5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-[[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基]-6-甲基-2,4(1h,3h)-嘧啶二酮和碳酸鈉的摩爾比為1:5.0～1:5.5。
3.根據權利要求1所述的噁拉戈利鈉中間體的純化方法，其特征在于：步驟(1)中，3-[(2r)-2-氨基-2-苯基乙基]-5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-[[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基]-6-甲基-2,4(1h,3h)-嘧啶二酮與檸檬酸的摩爾比為1.0:1.0～1.0:2.0。
4.根據權利要求3所述的噁拉戈利鈉中間體的純化方法，其特征在于：步驟(1)中，3-[(2r)-2-氨基-2-苯基乙基]-5-(2-氟...
【專利技術屬性】
技術研發人員：吳云登，萬輝，謝俊，田麗娟，楊俊，劉文一，趙夢靈，蔡瑩，李劍，徐向陽，許潤，
申請(專利權)人：金陵藥業股份有限公司，
類型：發明
國別省市：
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