【技術實現步驟摘要】
本專利技術屬于藥物活性，具體涉及(s)-β-氨基異丁酸酯及其制備方法和在肥胖癥中的應用。
技術介紹
1、公開該
技術介紹
部分的信息僅僅旨在增加對本專利技術的總體背景的理解，而不必然被視為承認或以任何形式暗示該信息構成已經成為本領域一般技術人員所公知的現有技術。
2、肥胖癥是一種由多種因素引起的慢性代謝性疾病，主要特征包括脂肪細胞的數量增多、體脂分布的失調以及局部脂肪沉積。這種疾病通常分為輕度、中度和重度三個等級，其中輕度肥胖癥是指超過標準體重20％～30％，中度肥胖癥是指超過標準體重30％～50％，重度肥胖癥是指超過標準體重50％。肥胖癥對人體健康產生許多負面影響，如增加患心血管疾病、糖尿病、高血壓等疾病的風險，同時還會影響身體的形象和自信心。
3、肥胖癥的發生與多種因素有關，包括遺傳因素、社會文化經濟因素、神經精神因素、內分泌因素等。當前，常用的減肥方法包括：加強運動、控制飲食、藥物以及手術治療。目前，減肥藥如奧利司他、貝那魯肽、利拉魯肽、司美格魯肽、芬特明/托吡酯、綠卡色林和納曲酮/安非他酮的使用，仍是治療中度或者重度肥胖癥的主要手段。但使用以上藥物治療會引起各種各樣的副作用，如頭痛、惡心、嘔吐、暈眩、便失禁等，且伴有停藥后易反彈的缺點。
4、運動被視為最健康的減肥方式之一。研究表明，運動能夠升高血漿β-氨基異丁酸(baiba)水平，baiba可誘導白色脂肪褐變并促進肝臟β-氧化作用，且血漿baiba水平與心臟代謝風險因素呈負相關。也有報道指出，baiba能夠獨立于腎上腺能激活途徑誘發機體產
5、然而l-baiba作為非蛋白氨基酸，其分子極性大，脂溶性差，很難通過脂溶擴散的方式實現跨膜運輸，因此只有長期大劑量補充l-baiba才能有減輕肥胖的效果。保健品glaxontm和建議l-baiba用量約為500mg/天以達到減肥的效果。然而保健品非商品，其安全性與有效性沒有保障，且由于缺乏必要的人體實驗數據，長期大劑量補充l-baiba仍存在巨大的風險與不確定性。
技術實現思路
1、為了解決現有技術的不足，本專利技術的目的是提供(s)-β-氨基異丁酸酯及其制備方法和在肥胖癥中的應用。本專利技術通過fmoc保護酯化法制備(s)-β-氨基異丁酸酯，將l-baiba分子酯化保護，使其順利通過脂溶擴散的方式進入體循環，再經酯酶水解釋放出l-baiba，可實現提高生物利用度和緩釋l-baiba的效果。(s)-β-氨基異丁酸酯可作為高效l-baiba替代物，在治療和/或預防肥胖癥中具有廣闊的應用前景和巨大的開發價值。
2、為了實現上述目的，本專利技術是通過如下的技術方案來實現：
3、第一方面，一種(s)-β-氨基異丁酸酯，其特征在于，具有如式i所示的結構：
4、式中，r為直鏈或帶支鏈的c1～c14烷基。
5、第二方面，一種如第一方面所述的(s)-β-氨基異丁酸酯的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：
6、s1、(s)-β-芴甲氧羰基氨基異丁酸和脂肪醇溶解于溶劑中，在碳二亞胺類化合物和4-二甲氨基吡啶的作用下進行酯化反應，得到(s)-β-芴甲氧羰基氨基異丁酸酯中間體；
7、s2、(s)-β-芴甲氧羰基氨基異丁酸酯中間體溶解于溶劑中，在有機堿的作用下脫除fmoc基團，得到(s)-β-氨基異丁酸酯；
8、(s)-β-芴甲氧羰基氨基異丁酸酯中間體的結構如式ii所示：
9、
10、優選的，所述溶劑包括二氯甲烷、乙酸乙酯、四氫呋喃、甲苯或n,n-二甲基甲酰胺，(s)-β-芴甲氧羰基氨基異丁酸溶解于溶劑的濃度為0.1～1mol/l，(s)-β-芴甲氧羰基氨基異丁酸酯中間體溶解于溶劑的濃度為0.1～1mol/l。
11、優選的，步驟s1中，所述碳二亞胺類化合物包括二環己基碳二亞胺或二異丙基碳二亞胺，所述碳二亞胺類化合物與(s)-β-芴甲氧羰基氨基異丁酸的摩爾比為(1～1.2):1。
12、優選的，步驟s1中，酯化反應在氮氣保護下進行，反應溫度為室溫，反應時間為3～5h。
13、優選的，步驟s2中，所述有機堿為乙二胺和1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯的混合物或哌啶，所述有機堿與步驟s1中(s)-β-芴甲氧羰基氨基異丁酸的摩爾比為(1.5～2.5):1。
14、優選的，步驟s2中，脫除fmoc基團的溫度為室溫，反應時間為1～3h。
15、第三方面，如第一方面所述的(s)-β-氨基異丁酸酯在制備治療和/或預防肥胖癥的藥物中的應用。
16、優選的，所述肥胖癥由攝取過量熱量所致體重超標引起。
17、優選的，所述肥胖癥包括輕度肥胖癥、中度肥胖癥和重度肥胖癥。
18、上述本專利技術的一種或多種技術方案取得的有益效果如下：
19、通過酯化反應、脫保護反應制備(s)-β-氨基異丁酸酯，條件溫和，反應效率高，(s)-β-氨基異丁酸酯可達60％以上。
20、(s)-β-氨基異丁酸酯可以明顯減低高脂飲食誘導肥胖模型小鼠的體重，減少模型小鼠肝臟中的脂肪沉積。施用(s)-β-氨基異丁酸酯的小鼠血漿、白脂、褐脂、肌肉、肝臟等組織或器官的l-baiba含量明顯提升，且效果優于同等條件下直接給l-baiba。(s)-β-氨基異丁酸酯進入動物體內釋放出l-baiba，經體循環輸送至全身，并在白脂、褐脂、肌肉、肝臟、血漿等處顯著聚積，實現治療和/或預防肥胖癥的作用。
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1.一種(S)-β-氨基異丁酸酯，其特征在于，具有如式I所示的結構：
2.一種如權利要求1所述的(S)-β-氨基異丁酸酯的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：
3.如權利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述溶劑包括二氯甲烷、乙酸乙酯、四氫呋喃、甲苯或N,N-二甲基甲酰胺，(S)-β-芴甲氧羰基氨基異丁酸溶解于溶劑的濃度為0.1～1mol/L，(S)-β-芴甲氧羰基氨基異丁酸酯中間體溶解于溶劑的濃度為0.1～1mol/L。
4.如權利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟S1中，所述碳二亞胺類化合物包括二環己基碳二亞胺或二異丙基碳二亞胺，所述碳二亞胺類化合物與(S)-β-芴甲氧羰基氨基異丁酸的摩爾比為(1～1.2):1。
5.如權利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟S1中，酯化反應在氮氣保護下進行，反應溫度為室溫，反應時間為3～5h。
6.如權利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟S2中，所述有機堿為乙二胺和1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯的混合物或哌啶，所述有機堿與步驟S1中(S)-β-芴甲氧羰基氨
7.如權利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟S2中，脫除Fmoc基團的溫度為室溫，反應時間為1～3h。
8.如權利要求1所述的(S)-β-氨基異丁酸酯在制備治療和/或預防肥胖癥的藥物中的應用。
9.如權利要求8所述的應用，其特征在于，所述肥胖癥由攝取過量熱量所致體重超標引起。
10.如權利要求8所述的應用，其特征在于，所述肥胖癥包括輕度肥胖癥、中度肥胖癥和重度肥胖癥。
...【技術特征摘要】
1.一種(s)-β-氨基異丁酸酯，其特征在于，具有如式i所示的結構：
2.一種如權利要求1所述的(s)-β-氨基異丁酸酯的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：
3.如權利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述溶劑包括二氯甲烷、乙酸乙酯、四氫呋喃、甲苯或n,n-二甲基甲酰胺，(s)-β-芴甲氧羰基氨基異丁酸溶解于溶劑的濃度為0.1～1mol/l，(s)-β-芴甲氧羰基氨基異丁酸酯中間體溶解于溶劑的濃度為0.1～1mol/l。
4.如權利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟s1中，所述碳二亞胺類化合物包括二環己基碳二亞胺或二異丙基碳二亞胺，所述碳二亞胺類化合物與(s)-β-芴甲氧羰基氨基異丁酸的摩爾比為(1～1.2):1。
5.如權利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟s1...
【專利技術屬性】
技術研發人員：江沛，王健華，孫文學，黨瑞麗，孟俊俊，王芳，王井，
申請(專利權)人：濟寧市第一人民醫院濟寧市醫學科學研究院，
類型：發明
國別省市：
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