【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
本專利技術涉及用于治療腫瘤的藥物組合物。
技術介紹
1、ras蛋白屬于存在于從酵母到人的所有真核生物中的相關蛋白家族(非專利文獻1)。由于ras基因突變而發生氨基酸取代，被認為造成ras蛋白的gtp酶活性降低以及與gap的親和力降低，從而導致ras蛋白活性形式比例增加。由此引起的過度信號傳導增強被認為導致腫瘤發生以及癌癥的生長和增殖。有四種主要的ras蛋白[kras(kras4a和kras4b)、nras、hras]，其由三種基因產生：kras基因、nras基因、和hras基因。kras是ras家族中最頻繁突變的成員，被認為是人類癌癥最常見的致癌基因驅動因素。kras的突變一般在非小細胞肺癌、結直腸癌、胰腺癌中觀察到(非專利文獻2)。
2、wnt/β連環蛋白信號傳導通路是動物進化過程中高度保守的信號傳導途徑，調控細胞生長分化、軸形成、器官發生等基因的表達。已知在各種癌癥(如結直腸癌和肝細胞癌)中觀察到wnt/β連環蛋白信號傳導途徑的異?；罨?非專利文獻3)。
3、由式(i)表示的化合物的iupac名稱是(6s,9as)-n-芐基-8-({6-[3-(4-乙基哌嗪-1-基)氮雜環丁烷-1-基]吡啶-2-基}甲基)-6-(2-氟-4-羥基芐基)-4,7-二氧代-2-(丙-2-烯-1-基)六氫-2h-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1(6h)-甲酰胺，并且由式(i)表示的化合物也稱為(6s,9as)-n-芐基-8-((6-(3-(4-乙基哌嗪-1-基)氮雜環丁烷-1-基)吡啶-2-基)甲基)-6-((2
4、[化學式1]
5、
6、引用列表
7、專利文獻
8、專利文獻1：wo?2015/098853
9、專利文獻2：wo?2016/208576
10、非專利文獻
11、非專利文獻1：santos等人,structural?and?functional?properties?of?rasproteins[ras蛋白質的結構和功能特性],faseb?j.[美國聯邦科學院院報]1989,3(10),2151-2163
12、非專利文獻2：interaction?between?wnt/β-catenin?and?ras-erk?pathwaysand?an?anti-cancer?strategy?via?degradations?ofβ-catenin?and?ras?by?targetingthe?wnt/β-catenin?pathway[wnt/β-連環蛋白與ras-erk途徑之間的相互作用以及經由通過靶向wnt/β-連環蛋白途徑降解β-連環蛋白和ras的抗癌策略]。npj?precision?onc?2[npj精準腫瘤學2],5(2018)
13、非專利文獻3：fodde等人,wnt/β-catenin?signaling?in?cancer?stemness?andmalignant?behavior[wnt/β-連環蛋白信號傳導在癌癥干細胞特性和惡性行為中的作用],current?opinion?in?cell?biology[細胞生物學當前觀點]2007,19:150-158
技術實現思路
1、技術問題
2、近年來，一直積極嘗試開發靶向ras的藥物。針對kras突變的分子靶向藥物，例如kras?g12c抑制劑索托拉西布(sotorasib)在臨床上用作治療kras?g12突變的非小細胞肺癌的治療劑。然而，ras抑制劑和wnt/β-連環蛋白途徑抑制劑的組合療法仍是未知的。
3、本專利技術的目的是提供一種用于治療腫瘤的新型藥物組合物。
4、解決課題的技術手段
5、本專利技術的諸位專利技術人已經認真地研究發現組合施用(6s,9as)-n-芐基-8-({6-[3-(4-乙基哌嗪-1-基)氮雜環丁烷-1-基]吡啶-2-基}甲基)-6-(2-氟-4-羥基芐基)-4,7-二氧代-2-(丙-2-烯-1-基)六氫-2h-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1(6h)-甲酰胺(下文也稱為由式(i)表示的化合物)或其藥學上可接受的鹽和ras抑制劑顯示出高的抗腫瘤作用，從而完成了本專利技術。
6、特別地，本披露如下。
7、[1]一種藥物組合物，用于治療腫瘤，該藥物組合物包含
8、由式(i)表示的(6s,9as)-n-芐基-8-({6-[3-(4-乙基哌嗪-1-基)氮雜環丁烷-1-基]吡啶-2-基}甲基)-6-(2-氟-4-羥基芐基)-4,7-二氧代-2-(丙-2-烯-1-基)六氫-2h-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1(6h)-甲酰胺或其藥學上可接受的鹽，其中
9、將該藥物組合物與ras抑制劑組合施用
10、[化學式2]
11、
12、[2]根據[1]所述的藥物組合物，其中該(6s,9as)-n-芐基-8-({6-[3-(4-乙基哌嗪-1-基)氮雜環丁烷-1-基]吡啶-2-基}甲基)-6-(2-氟-4-羥基芐基)-4,7-二氧代-2-(丙-2-烯-1-基)六氫-2h-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1(6h)-甲酰胺或其藥學上可接受的鹽與該ras抑制劑同時或不同時施用。
13、[3]根據[1]或[2]所述的藥物組合物，其中該(6s,9as)-n-芐基-8-({6-[3-(4-乙基哌嗪-1-基)氮雜環丁烷-1-基]吡啶-2-基}甲基)-6-(2-氟-4-羥基芐基)-4,7-二氧代-2-(丙-2-烯-1-基)六氫-2h-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1(6h)-甲酰胺或其藥學上可接受的鹽是(6s,9as)-n-芐基-8-({6-[3-(4-乙基哌嗪-1-基)氮雜環丁烷-1-基]吡啶-2-基}甲基)-6-(2-氟-4-羥基芐基)-4,7-二氧代-2-(丙-2-烯-1-基)六氫-2h-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1(6h)-甲酰胺。
14、[4]根據[1]至[3]中任一項所述的藥物組合物，其中該ras抑制劑是kras抑制劑。
15、[5]根據[4]所述的藥物組合物，其中該kras抑制劑是選自索托拉西布(amg?510)、阿達格拉西布(adagrasib)(mrtx849)、mrtx1133、bi-3406、bi?1701963、rg6330、ly3537982、jdq443、rmc-6291、rmc-6236、luna18、ars-1620、jnj-74699157、gdc-6036、iexosomes、mrna-5671、jab-21822、bi?1823911、mk-1084、eli-002、sdgr5本文檔來自技高網...
【技術保護點】
1.一種藥物組合物，用于治療腫瘤，該藥物組合物包含
2.一種藥物組合物，用于治療腫瘤，該藥物組合物包含RAS抑制劑，其中
3.根據權利要求1所述的藥物組合物，其中該(6S,9aS)-N-芐基-8-({6-[3-(4-乙基哌嗪-1-基)氮雜環丁烷-1-基]吡啶-2-基}甲基)-6-(2-氟-4-羥基芐基)-4,7-二氧代-2-(丙-2-烯-1-基)六氫-2H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1(6H)-甲酰胺或其藥學上可接受的鹽與該RAS抑制劑同時或不同時施用。
4.根據權利要求2所述的藥物組合物，其中將該RAS抑制劑與該(6S,9aS)-N-芐基-8-({6-[3-(4-乙基哌嗪-1-基)氮雜環丁烷-1-基]吡啶-2-基}甲基)-6-(2-氟-4-羥基芐基)-4,7-二氧代-2-(丙-2-烯-1-基)六氫-2H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1(6H)-甲酰胺或其藥學上可接受的鹽同時或不同時施用。
5.根據權利要求1至4中任一項所述的藥物組合物，其中該(6S,9aS)-N-芐基-8-({6-[3-(4-乙基哌嗪-1
6.根據權利要求1至5中任一項所述的藥物組合物，其中該RAS抑制劑是KRAS抑制劑。
7.根據權利要求6所述的藥物組合物，其中該KRAS抑制劑是選自索托拉西布、阿達格拉西布、MRTX1133、BI-3406、BI?1701963、RG6330、LY3537982、JDQ443、RMC-6291、RMC-6236、LUNA18、ARS-1620、JNJ-74699157、GDC-6036、iExosomes、和mRNA-56713的至少一種。
8.根據權利要求6所述的藥物組合物，其中該KRAS抑制劑是索托拉西布、阿達格拉西布、或BI?1701963。
9.根據權利要求6所述的藥物組合物，其中該KRAS抑制劑是KRAS?G12C抑制劑。
10.根據權利要求9所述的藥物組合物，其中該KRAS?G12C抑制劑是索托拉西布或阿達格拉西布。
11.根據權利要求1至10中任一項所述的藥物組合物，其中該腫瘤是選自非小細胞肺癌、結直腸癌、胰腺癌、間皮瘤、子宮內膜癌、卵巢癌、膀胱癌、膽管癌、胃癌、乳腺癌、小細胞肺癌、睪丸癌、小腸癌、闌尾癌、和神經內分泌腫瘤的至少一種。
12.根據權利要求1至10中任一項所述的藥物組合物，其中該腫瘤是選自非小細胞肺癌、結直腸癌、胰腺癌、子宮內膜癌、和卵巢癌的至少一種。
13.根據權利要求1至10中任一項所述的藥物組合物，其中該腫瘤是選自非小細胞肺癌和結直腸癌的至少一種。
...【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】
1.一種藥物組合物，用于治療腫瘤，該藥物組合物包含
2.一種藥物組合物，用于治療腫瘤，該藥物組合物包含ras抑制劑，其中
3.根據權利要求1所述的藥物組合物，其中該(6s,9as)-n-芐基-8-({6-[3-(4-乙基哌嗪-1-基)氮雜環丁烷-1-基]吡啶-2-基}甲基)-6-(2-氟-4-羥基芐基)-4,7-二氧代-2-(丙-2-烯-1-基)六氫-2h-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1(6h)-甲酰胺或其藥學上可接受的鹽與該ras抑制劑同時或不同時施用。
4.根據權利要求2所述的藥物組合物，其中將該ras抑制劑與該(6s,9as)-n-芐基-8-({6-[3-(4-乙基哌嗪-1-基)氮雜環丁烷-1-基]吡啶-2-基}甲基)-6-(2-氟-4-羥基芐基)-4,7-二氧代-2-(丙-2-烯-1-基)六氫-2h-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1(6h)-甲酰胺或其藥學上可接受的鹽同時或不同時施用。
5.根據權利要求1至4中任一項所述的藥物組合物，其中該(6s,9as)-n-芐基-8-({6-[3-(4-乙基哌嗪-1-基)氮雜環丁烷-1-基]吡啶-2-基}甲基)-6-(2-氟-4-羥基芐基)-4,7-二氧代-2-(丙-2-烯-1-基)六氫-2h-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1(6h)-甲酰胺或其藥學上可接受的鹽是(6s,9as)-n-芐基-8-({6-[3-(4-乙基哌嗪-1-基)氮雜環丁烷-1-基]吡啶-2-基}甲基)-6-(2-氟-4-羥基芐基)-4,7-二氧代-2-(丙-2-烯...
【專利技術屬性】
技術研發人員：加藤悠，粂優彥，堀優作，安達雄亮，
申請(專利權)人：衛材Ramp，D管理有限公司，
類型：發明
國別省市：
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