【技術實現步驟摘要】
本專利技術涉及可用于治療慢性乙型肝炎的免疫方案中的新型組合物。
技術介紹
1、乙型肝炎病毒(hbv)感染是主要的公共衛生問題。全球近似2.57億人被hbv感染[who,2017]。hbv感染的臨床過程和結果在很大程度上取決于感染時的年齡以及病毒和宿主免疫應答之間復雜的相互作用[ott,2012；maini,2016]。因此，暴露于hbv可能導致急性肝炎，其自行解決或可能進展為各種形式的慢性感染，包括非活動性乙型肝炎表面抗原(hbsag)攜帶者狀態、慢性肝炎、肝硬化和肝細胞癌(hcc)[liaw,2009]。成年群體中hbsag的流行率>2％，其中東南亞和中國的比率為5-8％，且非洲地區的比率為>8％。15-40％的具有慢性乙型肝炎感染的人(定義為檢測到超過6個月的血清hbsag)將發展肝臟后遺癥，其中肝硬化(lc)、肝代償不全和hcc是主要并發癥。
2、盡管在嬰兒中實施普遍的預防性乙型肝炎免疫已經高度有效地降低許多流行國家中的乙型肝炎的發病率和流行率，但其尚未導致青少年和成人中的慢性乙型肝炎感染(chb)的流行率的強烈降低，并且不預期其影響hbv相關的死亡，直到引入后數十年。在2015年，乙型肝炎導致887,000例死亡，主要死于肝硬化和肝癌[who,2017]。
3、慢性乙型肝炎的臨床管理旨在通過預防疾病進展并因此預防hcc發展來改善生存率和生活質量[liaw,2013]。當前的治療策略主要基于長期抑制hbvdna復制，以實現hbv誘導的肝病的穩定并預防進展。血清hbvdna水平是所有當前治
4、na通過經由抑制hbv聚合酶逆轉錄酶活性來抑制dna復制而起作用。在歐洲獲準用于hbv治療的nas包括恩替卡韋(etv)、富馬酸替諾福韋二吡呋酯(tdf)和替諾福韋艾拉酚胺(taf)(其與針對hbv抗性的高屏障相關)，以及拉米夫定(lam)、阿德福韋酯(adefovirdipivoxil)(adv)和替比夫定(tbv)(其與針對hbv抗性的低屏障相關)。用具有對抗性的高屏障的有效na進行治療的主要優勢是其可預測的長期高抗病毒效力(導致絕大多數順應性患者中的hbv?dna抑制)以及其有利安全性概況。na治療的缺點是其長期治療方案，因為na通常沒有實現hbv根除，并且na停用可以導致hbv復發[kranidioti,2015]。代表功能性治愈的hbsag丟失現在是chb中的金標準治療終點[block,2017；cornberg,2017]，然而，其很少用na治療實現[zoutendijk,2011]。
5、由于hbsag血清清除率低[zoutendijk,2011]和na外病毒復發的風險高[kranidioti,2015]，大多數患者被維持在長期或甚至無限na療法下，這可能與患者對療法的順從性降低、財務成本的增加以及長期暴露后藥物毒性和耐藥性突變的風險增加相關[terrault,2015]。因此，新的策略對于補充na療法以實現用有限方案的“功能性治愈”是必要的。
6、目前正在探索的新的治療策略包括新的抗病毒策略以及加強hbv-特異性適應性免疫應答或活化先天性肝內免疫力的新型免疫治療策略[durantel,2016]。迄今為止，這些實驗治療無一顯示有效。在所評估的接種疫苗策略中，無一能夠誘導對hbv核心抗原(hbcag)的穩健的多功能cd8+?t-細胞應答，這對于恢復對該病毒的免疫控制是至關重要的[lau,2002；li,2011；liang,2011；bertoletti,2012；boni,2012]。關于基于hbv表面和/或pres抗原的重組疫苗的早期努力初步誘導抗體應答，但沒有hbv特異性cd8+t-細胞應答，其中沒有臨床或病毒學益處[jung,2002；vandepapelière,2007]。表達hbv包膜的dna疫苗無法恢復對hbsag和hbcag特異性的t細胞應答，因此并不降低na停用后患者中復發的風險[fontaine,2015]。用新的遞送系統，編碼s、pres1/s2的dna疫苗(引發疫苗)和mva病毒載體疫苗(加強疫苗)沒有顯示t細胞誘導或病毒血癥的降低，表明單獨的hbv?pres和表面抗原不足以治愈患者[cavenaugh,2011]。更近來，已經研究了靶向多種hbv抗原的疫苗策略和新的遞送系統。重組hbsag/hbcag疫苗導致僅一半患者中的病毒載量降低到非常低的水平(即～50iu/ml)[al-mahtab,2013]。編碼s、pres1/s2、核心、聚合酶和x蛋白的dna疫苗與遺傳佐劑化的il-12連同拉米夫定一起在一半患者中誘導多特異性t細胞應答以及病毒載量的>2log10降低。然而，在任何患者中均未觀察到hbsag的定量檢測的變化，hbsag的喪失或hbsag血清轉化[yang,2012]。gs-4774疫苗，一種基于酵母的表達hbv的大s、核心和x蛋白的t細胞疫苗，在病毒抑制的chb患者中沒有提供hbsag的顯著降低[lok,2016]。
7、仍然存在對可以清除hbsag以允許患者安全地中止na治療而沒有病毒學或臨床復發的治療的未滿足需求。
技術實現思路
1、提供了免疫原性組合物，其包含復制缺陷的黑猩猩腺病毒(chad)載體，所述復制缺陷的黑猩猩腺病毒(chad)載體包含編碼乙型肝炎表面抗原(hbs)的多核苷酸、編碼乙型肝炎病毒核心抗原(hbc)的核酸和編碼與所述hbc融合的人恒定鏈(hii)的核酸。所述組合物可用于通過在引發-加強方案中施用所述組合物與至少一種其他免疫原性組合物來治療慢性乙型肝炎的方法中。
2、在一個進一步方面，提供了免疫原性組合物，其包含修飾的牛痘病毒安卡拉(mva)載體，所述修飾的牛痘病毒安卡拉(mva)載體包含編碼乙型肝炎表面抗原(hbs)的多核苷酸和編碼乙型肝炎病毒核心抗原(hbc)的核酸。所述組合物可用于通過在引發-加強方案中施用所述組合物與至少一種其他免疫原性組合物來治療慢性乙型肝炎的方法中。
3、在一個進一步方面，提供了免疫原性組合物，其包含重組乙型肝炎表面抗原(hbs)、c-末端截短的重組乙型肝炎病毒核心抗原(hbc)和含有mpl(3d單磷酰脂質a)本文檔來自技高網...
【技術保護點】
1.免疫原性組合物，其包含復制缺陷的黑猩猩腺病毒(ChAd)載體，所述復制缺陷的黑猩猩腺病毒(ChAd)載體包含編碼乙型肝炎表面抗原(HBs)的多核苷酸、編碼乙型肝炎病毒核心抗原(HBc)的多核苷酸和編碼與所述HBc融合的人恒定鏈(hIi)的多核苷酸。
2.根據權利要求1所述的免疫原性組合物，其中所述ChAd載體選自ChAd3、ChAd63、ChAd83、ChAd155、ChAd?157、Pan?5、Pan?6、Pan?7和Pan?9。
3.根據權利要求1或權利要求2所述的免疫原性組合物，其中所述ChAd載體是ChAd155，且包含編碼hIi、HBc、2A和HBs的多核苷酸。
4.根據權利要求1至3中任一項所述的免疫原性組合物，其中所述載體包含與編碼hIi的多核苷酸融合的編碼HBc的多核苷酸和編碼HBs的多核苷酸，所述HBc包含SEQ?ID?NO:11或與其具有至少98％同源性的氨基酸序列，所述hIi包含SEQ?ID?NO:7或與其具有至少98％同源性的氨基酸序列或SEQ?ID?NO:12或與其具有至少98％同源性的氨基酸序列，所述HBs包含S
5.根據權利要求1至4中任一項所述的免疫原性組合物，其中所述載體包含編碼SEQ?IDNO:9的氨基酸序列的多核苷酸或編碼SEQ?ID?NO.15的氨基酸序列的多核苷酸。
6.根據權利要求1至5中任一項所述的免疫原性組合物，其中所述載體包含SEQ?ID?NO:10中給出的多核苷酸序列或SEQ?ID?NO:14中給出的多核苷酸序列。
7.免疫原性組合物，其包含修飾的牛痘病毒安卡拉(MVA)載體，所述修飾的牛痘病毒安卡拉(MVA)載體包含編碼乙型肝炎表面抗原(HBs)的多核苷酸和編碼乙型肝炎病毒核心抗原(HBc)的多核苷酸。
8.根據權利要求7所述的免疫原性組合物，其中編碼HBs和HBc的多核苷酸被編碼口蹄疫病毒(FMDV)的2A切割區域的多核苷酸隔開。
9.根據權利要求7或權利要求8所述的免疫原性組合物，其中所述載體包含編碼HBc和HBs的多核苷酸，所述HBc包含SEQ?ID?NO:11或與其具有至少98％同源性的氨基酸序列，且所述HBs包含SEQ?ID?NO:1或與其具有至少98％同源性的氨基酸序列，其中編碼HBc和HBs的多核苷酸被編碼包含SEQ?ID?NO:3的氨基酸序列或與其具有至少98％同源性的氨基酸序列的多核苷酸隔開，所述SEQ?ID?NO:3的氨基酸序列或與其具有至少98％同源性的氨基酸序列并入口蹄疫病毒的2A切割區域。
10.根據權利要求7至9中任一項所述的免疫原性組合物，其中所述載體包含編碼SEQID?NO:5的氨基酸序列的多核苷酸。
...【技術特征摘要】
1.免疫原性組合物，其包含復制缺陷的黑猩猩腺病毒(chad)載體，所述復制缺陷的黑猩猩腺病毒(chad)載體包含編碼乙型肝炎表面抗原(hbs)的多核苷酸、編碼乙型肝炎病毒核心抗原(hbc)的多核苷酸和編碼與所述hbc融合的人恒定鏈(hii)的多核苷酸。
2.根據權利要求1所述的免疫原性組合物，其中所述chad載體選自chad3、chad63、chad83、chad155、chad?157、pan?5、pan?6、pan?7和pan?9。
3.根據權利要求1或權利要求2所述的免疫原性組合物，其中所述chad載體是chad155，且包含編碼hii、hbc、2a和hbs的多核苷酸。
4.根據權利要求1至3中任一項所述的免疫原性組合物，其中所述載體包含與編碼hii的多核苷酸融合的編碼hbc的多核苷酸和編碼hbs的多核苷酸，所述hbc包含seq?id?no:11或與其具有至少98％同源性的氨基酸序列，所述hii包含seq?id?no:7或與其具有至少98％同源性的氨基酸序列或seq?id?no:12或與其具有至少98％同源性的氨基酸序列，所述hbs包含seq?id?no:1或與其具有至少98％同源性的氨基酸序列，其中編碼hii-hbc和hbs的多核苷酸被編碼包含seq?id?no:3的氨基酸序列或與其具有至少98％同源性的氨基酸序列的多核苷酸隔開，所述seq?id?no:3的氨基酸序列或與其具有至少98％同源性的氨基酸序列并入口蹄疫病毒的2a切割區域。
5.根據...
【專利技術屬性】
技術研發人員：V·阿門多拉，B·巴亞特，C·洛林，V·B·瓦西萊夫，A·維特利，
申請(專利權)人：葛蘭素史密絲克萊恩生物有限公司，
類型：發明
國別省市：
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