【技術實現步驟摘要】
本專利技術涉及一種紫杉醇亞微乳注射液的產業化制備方法，屬于藥物制劑。
技術介紹
1、紫杉醇是從紅豆杉科紅豆杉屬植物的樹皮中提取得到的二萜類化合物，是一種新型的微觀穩定劑，具有獨特的抗癌活性，廣泛用于治療卵巢癌、乳腺癌、非小細胞肺癌等十幾種癌癥。但由于紫杉醇幾乎不溶于水，口服生物利用度低，其注射液不良反應較多。為了解決紫杉醇的難溶性，提高它的生物利用度，紫杉醇的制備及劑型研究已取得重大進展，目前主要有膠束、脂質體、納米粒、微乳、微球、環糊精包合物等，其中注射用紫杉醇(白蛋白結合型)、注射用紫杉醇脂質體、注射用紫杉醇聚合物膠束均已批準上市并應用于臨床治療中。紫杉醇亞微乳制備方法的研究目前也比較多，一般的制備方法包括：(1)制備水相、(2)制備油相、(3)制備初乳、(4)終乳制備，但目前仍停留在實驗室階段，紫杉醇亞微乳的放大生產，對生產機械設備的設計，以及批量放大過程中納米體系質量的穩定均一，均具有較高要求，目前還未有商業化的產品上市。
2、目前，中國專利申請(cn?102048688a)公開了一種以膽固醇復合物為中間載體的紫杉醇亞微乳的制備方法，具體步驟為：(1)取注射用水，加入乳化劑、助乳化劑和等滲劑，置組織搗碎機或剪切機中分散制成均勻水相，加熱至40～80℃，保溫；(2)另取紫杉醇膽固醇復合物，任選地和穩定劑一起溶于預熱至40～80℃的注射用油中，置組織搗碎機或剪切機中分散制成均勻油相；(3)在攪拌條件下，將水相緩緩加入至油相中，10000～20000轉/min剪切5～10min，使形成均勻初乳，迅速轉移至高壓均質機
技術實現思路
1、本專利技術的目的是提供一種紫杉醇亞微乳注射液的產業化制備方法，本專利技術通過對乳液的制備以及滅菌工藝進行了改進，能夠得到包封率高、穩定性好的亞微乳。
2、本專利技術“產業化制備方法”可實現40l以上亞微乳的生產以及整個系統的自動清洗和在線滅菌(配備商業化生產相應體積的水相罐、相應體積的油相罐、2個相應體積均質罐，并配備相應液體和氣體管路，電子秤，控溫控壓設備等)，并可實現全程精準控溫、充氮除氧、密閉隔絕細菌和全程自動化操作。可解決實驗室無法密閉操作，無法全程充氮，受人為操作影響較大等缺陷。
3、本專利技術產業化制備方法的特點之一是實現了乳化和均質的連續進行，乳化得到的“初乳”不經停留直接進行均質處理，本專利技術方法中“初乳”停留時間為在管路中的流動時間，在整個制備過程中，乳化后的初乳連續進入均質步驟，不同于現有技術中乳化步驟完成后，再將全部得到的初乳轉移至均質機中進行均質，這種停留和轉移過程這勢必會影響量大且復雜的載藥亞微乳的穩定性，從而影響乳液的質量，本專利技術制備方法克服了上述缺陷，實現了產業化的連續生產。
4、本專利技術產業化制備方法的特點之二是實現了對乳液的均勻滅菌，產業化生產時，乳劑的數量較多，使用蒸汽滅菌或熱壓滅菌會使得乳劑受熱不均勻，從而影響產品的質量，本專利技術采用改進的水浴滅菌柜進行滅菌，能夠保證乳劑滅菌受熱更加均勻，從而保證了產品質量。
5、本專利技術產業化制備方法，紫杉醇采用紫杉醇膽固醇復合物的形式，其他助劑以及用量可按照現有技術中進行，如中國專利申請cn102048688a公開的配方，其中，紫杉醇膽固醇復合物可以按照中國專利申請cn102048725a公開的方法進行制備。
6、所制備紫杉醇亞微乳包含紫杉醇膽固醇復合物、注射用油、注射用水、乳化劑、助乳化劑和等滲劑，在紫杉醇膽固醇復合物中紫杉醇與膽固醇的重量比例為1：0.09～1：0.90。
7、注射用油選自長鏈油和中鏈油中的一種或它們的混合物，長鏈油選自長鏈脂肪酸、長鏈脂肪酸酯和長鏈脂肪醇中的一種，具體可以選自大豆油、蓖麻油、亞油酸、玉米油、橄欖油、花生油、棉籽油、油酸、單硬脂酸甘油酯、單油酸甘油酯、十六醇；中鏈油選自中鏈脂肪酸和中鏈脂肪酸酯中的一種，優選的長鏈油為長鏈脂肪酸酯，具體地為注射用大豆油；優選的中鏈油為中鏈脂肪酸甘油酯。
8、乳化劑為非離子表面活性劑或天然表面活性劑；非離子表面活性劑選自脂肪酸甘油酯、聚氧乙烯脂肪醇醚類、聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、山梨醇及失水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯類、維生素e衍生物類和聚氧烯烴共聚物中的至少一種；所述的天然表面活性劑選自蛋黃卵磷脂、豆磷脂、膽甾醇和膽酸類、海藻酸鈉和殼聚糖中的至少一種。優選的，乳化劑為天然表面活性劑，最優選的，乳化劑為天然的蛋黃卵磷脂和大豆磷脂。乳化劑在本專利技術的亞微乳劑中的含量為亞微乳劑組合物總量的0.5％-5％(g/ml)，優選地，為1.0％～4.0％(g/ml)，最優選地，為1.0％～2.0％(g/ml)。
9、助乳化劑選自聚乙二醇(peg)類和泊洛沙姆類；助乳化劑的含量為本專利技術亞微乳劑總量的0％～5％(g/ml)，優選地，為0.5％～3％(g/ml)，最優選地，為1.0％～2.0％(g/ml)。
10、紫杉醇亞微乳的滲透壓調節劑(等滲劑)選自甘油、木糖醇、山梨(糖)醇和甘露醇中的一種或多種，優選甘油和葡萄糖，更優選甘油。甘油含量為本專利技術的紫杉醇亞微乳劑總量的1.0～3.0％(g/ml)，優選地為1.5～2.5％(g/ml)。
11、本專利技術紫杉醇亞微乳劑還可加入穩定劑，選自油酸、油酸鈉和peg類中的一種，優選的，穩定劑為油酸和peg，更優選地為油酸。油酸的含量為本專利技術的紫杉醇亞微乳劑總量的0.05～0.5％(g/ml)，優選地為0.1～0.2％(g/ml)。
12、本專利技術紫杉醇亞微乳劑還可包含抗氧劑，可以選自維生素e或維生素e酯衍生物，優選維生素e。
13、具體地，本專利技術提供的紫杉醇亞微乳注射液的產業化制備方法，包括在亞微乳注射液制備系統中進行的如下步驟：
14、所述亞微乳注射液制備系統包括水相罐和油相罐，兩者的出液口通過管道分別與乳化裝置連接，所述乳化裝置通過管道依次與均質裝置和收集裝置連接，所述均質裝置通過管道與所述水相罐的進液口連接；
15、所述油相罐與乳化裝置之間設置有連續穩定輸出油相的送液泵，優選為隔膜泵或者轉子泵；
16、所述均質裝置包括離心泵、均質機和至少一個均質罐；
17、所述離心泵的入口端與所述乳化裝置的出口端連接；
18、所述均質機入口端與所述離心泵的出口端連接；
19、所述均質罐的出口端與所述離心泵的入口端連接；所述均質罐的入口端與所述均質機的出口端連接；
20、所述均質機的出口端分別與所述收集裝置、所述水相罐的入口端連接；
21、s1、在所述水相罐中配制水相；所述水相的原料為：注射水、乳化劑、助乳本文檔來自技高網...
【技術保護點】
1.一種紫杉醇亞微乳注射液的產業化制備方法，包括在亞微乳注射液制備系統中進行的如下步驟：
2.根據權利要求1所述的產業化制備方法，其特征在于：所述乳化裝置為剪切機；
3.根據權利要求1或2所述的產業化制備方法，其特征在于，所述均質機的出口端的管道上設置有用于觀察所述管道內乳狀液體的視鏡。
4.根據權利要求1-3中任一項所述的產業化制備方法，其特征在于：所述均質機的出口端的管道末端設有三通，所述三通的另外兩端分別與所述均質罐的入口端及所述收集裝置連接；
5.根據權利要求4所述的產業化制備方法，其特征在于：所述三通包括入口、第一出口和第二出口；所述入口與所述均質機的出口端連接；所述第一出口與所述均質罐連接；所述第二出口與所述過濾器連接；所述第一出口和所述第二出口處均設置氣動閥。
6.根據權利要求1-5中任一項所述的產業化制備方法，其特征在于：所述水相罐、所述油相罐和所述均質罐通過管道與氣源連接；
7.根據權利要求1-6中任一項所述的產業化制備方法，其特征在于：步驟S3中，所述乳化、均質、料液轉送操作的步驟如下：<...
【技術特征摘要】
1.一種紫杉醇亞微乳注射液的產業化制備方法，包括在亞微乳注射液制備系統中進行的如下步驟：
2.根據權利要求1所述的產業化制備方法，其特征在于：所述乳化裝置為剪切機；
3.根據權利要求1或2所述的產業化制備方法，其特征在于，所述均質機的出口端的管道上設置有用于觀察所述管道內乳狀液體的視鏡。
4.根據權利要求1-3中任一項所述的產業化制備方法，其特征在于：所述均質機的出口端的管道末端設有三通，所述三通的另外兩端分別與所述均質罐的入口端及所述收集裝置連接；
5.根據權利要求4所述的產業化制備方法，其特征在于：所述三通包括入口、第一出口和第二出口；所述入口與所述均質機的出口端連接；所述第一出口與所述均質罐連接；所述第二出口與所述過濾器連接；所述第一...
【專利技術屬性】
技術研發人員：劉志華，王玉潔，王路，申琪琪，王亞楠，劉洋，金毅群，楊紅振，孫德俊，索士月，劉萌，秦彩云，高慧宇，王會賓，
申請(專利權)人：北京五和博澳藥業股份有限公司，
類型：發明
國別省市：
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