【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術(shù)屬于腫瘤的氣體治療和化療聯(lián)合治療領(lǐng)域，涉及一種腫瘤微環(huán)境特異性響應(yīng)釋放一氧化氮和化療藥物的納米體系的制備以及其在具核梭桿菌相關(guān)耐藥性結(jié)直腸癌治療中的應(yīng)用。具體設(shè)計以聚天冬氨酸作為高分子骨架，通過共價鍵結(jié)合一氧化氮供體，并接枝具有偶氮還原酶響應(yīng)的偶氮苯基團(tuán)，將其與有選擇性抗具核梭桿菌成分修飾的化學(xué)藥物5-氟尿嘧啶衍生物5-fu-la共組裝，制備得到納米體系。該納米體系可以對腫瘤乏氧微環(huán)境以及過表達(dá)的谷胱甘肽進(jìn)行響應(yīng)，在腫瘤區(qū)域選擇性釋放治療氣體一氧化氮和化療藥物5-氟尿嘧啶，達(dá)到有效逆轉(zhuǎn)具核梭桿菌引起的結(jié)直腸癌的耐藥性并實現(xiàn)高效的氣體治療和化療聯(lián)合治療效果。
技術(shù)介紹
1、在各類癌癥中結(jié)直腸癌(crc)全球發(fā)病率位列所有癌癥中的第二位，死亡率位列第三，嚴(yán)重威脅人類健康。針對crc的治療策略有手術(shù)治療、化學(xué)藥物治療、放射治療等等，在眾多治療策略中，化學(xué)藥物治療策略的使用最為廣泛，但其選擇性不足。而且，眾多研究證實組織中的具核梭桿菌(fusobacterium?nucleatum，fn)的異常增殖使得crc產(chǎn)生了化療耐藥性，這對于crc化療策略中常用的化療藥物(如5-氟尿嘧啶、奧沙利鉑)取得好的治療效果更加不利。因此，亟需在化療過程中，引入對fn具有選擇性抗菌作用的分子，進(jìn)而清除化療藥物耐藥性，以實現(xiàn)更好的療效。
2、然而，若使用傳統(tǒng)抗生素來殺滅fn則會影響腸道中的益生菌，引發(fā)腸道的菌群失調(diào)，導(dǎo)致腸道菌群生態(tài)受到破壞，病原菌在腸道內(nèi)大量繁殖，這并不利于crc的治療。為了克服傳統(tǒng)治療所帶來的各種負(fù)面影響，急需制定一
3、目前，氣體療法可以同時達(dá)到高效的治療效果且減輕副作用，因而受到了人們的廣泛關(guān)注。在眾多治療氣體中，一氧化氮(no)作為一種無色、無臭的氣體遞質(zhì)和高活性的自由基分子引起了人們極大的興趣。
4、no產(chǎn)生的效果取決于它的濃度和作用時間，抑制腫瘤細(xì)胞生長需要微摩爾級別的濃度，而皮摩爾級別的濃度具有血管生成效應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞增殖。因此，基于no的有效療法必須在特定時間內(nèi)提供一定劑量的no。此外，由于no的半衰期很短，因此no的釋放必須是有選擇性的。對這些因素(no濃度和no釋放率)的控制仍然是開發(fā)no有效療法的關(guān)鍵。
技術(shù)實現(xiàn)思路
1、本專利技術(shù)的目的在于提供一種能夠選擇性殺滅fn達(dá)到逆轉(zhuǎn)耐藥性優(yōu)化腫瘤治療效果的化療藥物與氣體療法結(jié)合的納米藥物載體的制備方法。本專利技術(shù)得到的納米遞送體系具有在腫瘤部位高濃度谷胱甘肽(gsh)和偶氮還原酶的刺激下釋放no和化療藥物，達(dá)到化療與氣體治療聯(lián)合治療，抑制耐藥crc細(xì)胞增殖的特點。
2、為了實現(xiàn)上述目的，本專利技術(shù)采用的技術(shù)方案為：
3、所述自組裝納米材料以聚天冬氨酸為載體連接一氧化氮供體，以5-氟尿嘧啶衍生物5-fu-la作為抗腫瘤藥物和抗菌試劑，載體和藥物通過共組裝得到最終的納米體系。
4、制備步驟如下：
5、1)高分子載體合成
6、在氬氣氛圍中l(wèi)-天冬氨酸-4-芐酯-n-羧基環(huán)內(nèi)酸酐(bla-nca)通過引發(fā)劑正丁胺進(jìn)行nca開環(huán)反應(yīng)得到pbla；再使用丁二胺(bda)與pbla于0℃下反應(yīng)，通過0.01n?hcl和去離子水透析后凍干得到pasp；隨后將pasp與nap-thiolactone溶于甲醇，室溫反應(yīng)2天，分別對甲醇和去離子水透析，凍干處理得到pasp-sh；之后0℃下利用亞硝酸叔丁酯(tbn)進(jìn)行亞硝化反應(yīng)得到pasp-sno；最后，將pasp-sno與n-甲基嗎啉(nmm)溶于dmf中，并將4-二甲氨基偶氮苯-4’-硫代異氰酸酯(itpada)的dmf溶液滴入該混合溶液，室溫避光反應(yīng)1天后于冰乙醚中沉淀得到pasp-sno-azo(psa)。
7、2)包載5-fu-la得到最終納米體系
8、將5-fu-la、psa分別溶于dmf溶液，再以一定比例混合，隨后在超聲震蕩中將混合溶液滴入10倍量的過膜去離子水中，超聲30min，隨后靜置1h，使用去離子水透析，得到最終納米體系5-fu-la@psa，最后將其凍干得到易于存儲的材料。
9、與現(xiàn)有技術(shù)相比，本專利技術(shù)的特點是：
10、該納米體系制備方法簡單且易于操作，通過引入具有抗菌作用的藥物分子降低結(jié)直腸癌對化療藥物的耐藥性，同時以高分子作為no的載體結(jié)合偶氮還原酶響應(yīng)性基團(tuán)，實現(xiàn)了化療藥物和no的腫瘤響應(yīng)性釋放，達(dá)到了化療藥物和抗菌藥物與no協(xié)同治療crc的目的，為抑制惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展提供了一種新策略。
本文檔來自技高網(wǎng)...【技術(shù)保護(hù)點】
1.一種響應(yīng)性一氧化氮和化療藥物釋放納米體系的制備方法，其特征是所述納米粒子為以聚天冬氨酸為載體，接枝一氧化氮供體，通過自組裝包載抗菌劑LA修飾的化療藥物衍生物5-FU-LA形成納米粒子，制備步驟如下：
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種響應(yīng)性一氧化氮和化療藥物釋放納米體系的制備方法，其特征是：一氧化氮和5-FU-LA可協(xié)同治療具核梭桿菌引發(fā)的耐藥結(jié)腸癌。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種響應(yīng)性一氧化氮和化療藥物釋放納米體系的制備方法，其特征是：將RSNO類型一氧化氮供體修飾到PAsp骨架上，使得納米體系可通過谷胱甘肽響應(yīng)，在腫瘤微環(huán)境中可以響應(yīng)性釋放一氧化氮。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種響應(yīng)性一氧化氮和化療藥物釋放納米體系的制備方法，其特征是：5-FU-LA@PSA可通過偶氮還原酶響應(yīng)裂解，進(jìn)而釋放所包覆的疏水藥物5-FU-LA。
5.一種權(quán)利要求1-4任一項所述的5-FU-LA@PSA納米體系用于抗菌。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的應(yīng)用，其特征是：所述菌株為具核梭桿菌(Fn)；所述的5-FU-LA@PSA納米體系用于逆轉(zhuǎn)由Fn引
...【技術(shù)特征摘要】
1.一種響應(yīng)性一氧化氮和化療藥物釋放納米體系的制備方法，其特征是所述納米粒子為以聚天冬氨酸為載體，接枝一氧化氮供體，通過自組裝包載抗菌劑la修飾的化療藥物衍生物5-fu-la形成納米粒子，制備步驟如下：
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種響應(yīng)性一氧化氮和化療藥物釋放納米體系的制備方法，其特征是：一氧化氮和5-fu-la可協(xié)同治療具核梭桿菌引發(fā)的耐藥結(jié)腸癌。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種響應(yīng)性一氧化氮和化療藥物釋放納米體系的制備方法，其特征是：將rsno類型一氧化氮供體修飾到pasp骨...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：高輝，黃文釗，蘇美慧，余云健，
申請(專利權(quán))人：天津理工大學(xué)，
類型：發(fā)明
國別省市：
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