【技術實現步驟摘要】
本專利涉及醫學影像造影劑。更具體地說，涉及用于檢測、顯像、監測與各類血管病變，包括冠狀動脈斑塊、頸動脈斑塊、主動脈斑塊、動脈血管斑塊、動脈瘤、脈管炎及其它的動脈壁疾病有關的病理學異常的化合物、診斷劑、組合物以及試劑盒。
技術介紹
1、最近二十余年，已經有數種基于動脈粥樣硬化中涉及的分子及特定細胞類型發展出的放射性示蹤劑。這其中，一類基于放射性標記的蛋白質或血小板的顯像劑顯示出了一定的臨床應用潛力，但是由于其較低的信號背景比值(信背比)以及靶標/血液比值，使得這些試劑用于顯像冠狀動脈或頸動脈病變時效果不佳。然而，需要開發高效診斷及成像各種心血管疾病的造影方法。
2、cn114945388a公開了包含放射性部分的纖維蛋白結合化合物，其用于診斷成像和治療與纖維蛋白的存在有關的各種疾病和病癥，如心血管疾病、腦血管疾病和癌癥等。纖維蛋白是一種源自可溶性血漿蛋白纖維蛋白原的纖維狀非球狀蛋白，是血栓(thrombi)的主要成分。
3、哺乳動物血管壁中含有大量彈性蛋白，在血管壁中具有重要的結構作用，是血管組織必不可少的基質成分。此外，在一些血管相關的病變中彈性蛋白的含量和結構發生變化，使得這種細胞外基質蛋白成為一種很有前途的分子成像生物標志物，例如cn102781909a公開了用于對富含彈性蛋白的組織成像的化合物，可用于檢測、顯像，和/或監測患者中冠脈斑塊、頸動脈斑塊、髂動脈/股動脈斑塊、主動脈斑塊、腎動脈斑塊、任何動脈血管的斑塊。基于此，進一步發展靶向彈性蛋白的高效、特異的血管成像探針和方法，對這些疾病的病理機制的探索
4、本申請專利技術人發現糖肽類或脂糖肽類抗生素藥物(如萬古霉素等)可以結合至彈性蛋白上而實現對血管壁的靶向標記；利用這一現象，通過在該類抗生素藥物上的特定位點進行化學偶聯修飾造影基團，可發展新型血管壁造影劑。
技術實現思路
1、本專利技術所采用的具體技術方案如下:
2、本專利技術第一方面提供基于糖肽類抗生素或脂糖肽類抗生素的單模態或多模態探針在制備藥物中的應用，其中所述藥物用于血管壁的造影成像；所述探針包括糖肽類抗生素或脂糖肽類抗生素部分和造影成像部分，所述造影成像部分包括熒光成像部分、化學發光部分、光聲響應成像部分、mri增強部分、x射線響應部分、放射性同位素或親和標記。
3、在本專利技術優選的方面，其中基于糖肽類抗生素或脂糖肽類抗生素的單模態或多模態探針具有如下式(i)所示結構的化合物或其藥用鹽：
4、t-(b1-l-b2-r)n(i)
5、其中t為靶向彈性蛋白的靶向基團；
6、b1為l與靶向基團t的連接體或直連鍵；
7、l為連接臂或不存在；
8、b2為功能基團r與l的連接體或直連鍵；b2為直連鍵，是指l為功能基團r的一部分或不存在；b1為直連鍵，是指l為靶向基團t的一部分或不存在；當l不存在時，r通過b1或b2與t連接；
9、t為糖肽類抗生素或脂糖肽類抗生素分子；
10、r為造影成像基團，當同一分子中有多個r時，其任選相同或不同；
11、n為1-10的整數。
12、在某些實施例中，b1為共價連接鍵，優選酰胺鍵或酯鍵。在某些實施例中，其中b2為共價或非共價的方式形成的連接體，優選的，共價連接方式包括：點擊化學反應、交聯反應、縮合反應；優選的，非共價連接的方式包括：靜電作用、疏水相互作用、親和作用、抗體-抗原結合、生物素-親合素結合。
13、在某些實施例中，l具有約1-約100個連接原子，且任選包括乙烯氧基((ch2ch2o))部分，胺，酯，酰胺，酮，脲，氨基甲酸酯和碳酸酯官能團；
14、優選的，l為2-20個碳原子的直鏈或支鏈烷基；
15、優選的，l為2-10個乙烯氧基((ch2ch2o))單元的聚乙二醇基。
16、在某些實施例中，所述造影成像基團包括熒光成像部分、化學發光部分、光聲響應成像部分、mri增強部分、x射線響應部分、放射性同位素或親和標記。
17、所述熒光成像部分為通過一輻射波長激發并在第二、不同的輻射波長檢測進行檢測的熒光化合物或納米聚集體，包括可見和近紅外熒光分子；優選的光學探針包括熒光素類分子、香豆素類分子、羅丹明類分子、菁染料類分子優選花氰染料(cy染料)或吲哚菁綠染料(icg染料)、bodipy類分子、方酸類分子、磷光分子、半導體分子、碳量子點、硅量子點、硫量子點、硒量子點、碲量子點、磷量子點、鈣鈦礦量子點、上轉化稀土納米材料、長余輝納米材料和螯合劑中的一種或幾種，優選如cy5.5、cy3、cy5、alexa(亞歷克薩)680、did(1,1'-二(十八烷基)-3,3,3',3'-四甲基吲哚二碳菁高氯酸鹽)和dir(1,1'-二(十八烷基)-3,3,3',3'-四甲基吲哚三碳菁碘化物)。
18、所述化學發光部分是指通過氧化還原反應釋放能量將體系中發光基團從基態躍遷至激發態，隨后以輻射發光(紫外光、可見光或近紅外光)的形式返回基態釋放能量，如魯米諾及其衍生物、海螢螢光素類似物、過氧草酸酯和二氧雜環丁烷。
19、所述光聲響應成像部分為經激發可在溶液，細胞和活體內產生靶向光聲成像信號的化合物或納米聚集體；如icg類化合物。
20、所述mri增強部分用于磁共振(mri)成像，可以為增強磁共振成像的化合物或納米聚集體；例如鐵磁性的金屬、順磁性的小分子探針(如:gd(iii)、dy(iii)、fe(iii)和mn(ii)的配合物)和超順磁性的納米顆粒(如：氧化鐵納米顆粒)。
21、所述x射線響應部分用于ct成像，為增強ct成像的化合物或納米聚集體；如具備x射線吸收能力的化合物或納米聚集體，例如au、pt、bi、ta、yb等金屬納米粒子；或為re、sm、ho、lu、pm、y、bi、pd、gd、la、au、yb、dy、cu、rh、ag、ir和i；或為碘化有機分子，在本專利技術優選的方面，糖肽類抗生素或脂糖肽類抗生素部分被直接碘化。
22、所述放射性同位素可以為放射性核素標記的化合物或納米聚集體，優選為螯合不同金屬離子的螯合劑，所述放射性核素選自非金屬同位素包括11c、14c、13n、18f、131i、123i、124i和125i；或選自86y、90y、211at、153sm、186re、188re、67cu、225ac、213bi、212bi、212pb、111in、62cu、64cu、89zr、177lu、99mtc、67ga、68ga和153gd；上述放射性同位素用于γ射線成像或正電子發射成像，優選用于pet/ct或spetct成像。
23、優選地，在使用重金屬離子或放射性核素離子的情況下，使用螯合劑或多齒配體進行這種絡合，形成螯合物(特別是與放射性金屬)。這種螯合劑的非限制性例子是1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7,10-四乙酸(dota)；2,2’,2”-(1,4,7-三氮雜環壬烷-1本文檔來自技高網...
【技術保護點】
1.基于糖肽類抗生素或脂糖肽類抗生素的單模態或多模態探針在制備藥物中的應用，其中所述藥物用于血管壁的造影成像；所述探針包括糖肽類抗生素或脂糖肽類抗生素部分和造影成像部分，所述造影成像部分包括熒光成像部分、化學發光部分、光聲響應成像部分、MRI增強部分、X射線響應部分、放射性同位素或親和標記。
2.如權利要求1所述的單模態或多模態探針在制備藥物中的應用，
3.如權利要求2所述的單模態或多模態探針在制備藥物中的應用，
4.如權利要求3所述的單模態或多模態探針在制備藥物中的應用，
5.如權利要求1所述的單模態或多模態探針在制備藥物中的應用，
6.如權利要求5所述的單模態或多模態探針在制備藥物中的應用，
7.如權利要求1所述的單模態或多模態探針在制備藥物中的應用，
8.如權利要求1所述的單模態或多模態探針在制備藥物中的應用，
9.如權利要求1-7任一項所述的單模態或多模態探針在制備血管病變診斷藥物和/或韌帶、子宮、肺或皮膚的損傷或結構改變的診斷藥物中的用途；
10.一種核磁共振血管
11.一種X射線CT血管造影劑，所述造影劑為碘衍生的糖肽類抗生素或脂糖肽類抗生素；
12.碘衍生的糖肽類抗生素或脂糖肽類抗生素在制備X射線CT血管造影劑中的應用；
13.一種對患有血管病變或有血管病變風險的哺乳動物受試者，優選人的至少一部分進行體內成像的方法，該方法包括以下步驟：
...【技術特征摘要】
1.基于糖肽類抗生素或脂糖肽類抗生素的單模態或多模態探針在制備藥物中的應用，其中所述藥物用于血管壁的造影成像；所述探針包括糖肽類抗生素或脂糖肽類抗生素部分和造影成像部分，所述造影成像部分包括熒光成像部分、化學發光部分、光聲響應成像部分、mri增強部分、x射線響應部分、放射性同位素或親和標記。
2.如權利要求1所述的單模態或多模態探針在制備藥物中的應用，
3.如權利要求2所述的單模態或多模態探針在制備藥物中的應用，
4.如權利要求3所述的單模態或多模態探針在制備藥物中的應用，
5.如權利要求1所述的單模態或多模態探針在制備藥物中的應用，
6.如權利要求5所述的單模態或多模態探針在制備藥物中的應用，
7.如權利要求1所...
【專利技術屬性】
技術研發人員：李娟，候培棟，
申請(專利權)人：中國科學院基礎醫學與腫瘤研究所籌，
類型：發明
國別省市：
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