【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術(shù)屬于醫(yī)學(xué)成像或診斷領(lǐng)域，涉及靶向結(jié)合彈性蛋白的新型探針，其為糖肽類和脂糖肽類分子的偶聯(lián)物。
技術(shù)介紹
1、彈性蛋白是彈性纖維的主要成分，也是構(gòu)成細(xì)胞外基質(zhì)的主要成分之一，主要存在于結(jié)締組織、血管組織、肺和皮膚中。它們提供了脊椎動物組織所需要的重復(fù)性拉伸和彈性反沖特性。彈性蛋白的肽鏈含有713個以上的氨基酸殘基。彈性蛋白的氨基酸序列中不存在貫穿整個肽鏈的連續(xù)的重復(fù)性結(jié)構(gòu)，但是存在交替的疏水和親水性片段。在正常情況下，彈性蛋白分布沒有膠原蛋白廣泛，但也是許多組織必不可缺的基質(zhì)成分。而在器官纖維化、腫瘤等眾多疾病中，彈性蛋白合成的平衡狀態(tài)會被打破，造成過度增生而大量增多，造成器官和腫瘤內(nèi)部的纖維化，影響器官的正常生理功能和化療藥物向腫瘤內(nèi)部的遞送與滲透。因此，彈性蛋白是眾多重要疾病的關(guān)鍵生物標(biāo)志物，建立彈性蛋白的高效、特異的檢測方法，對這些疾病的病理機制的探索與準(zhǔn)確診斷至關(guān)重要。
2、目前現(xiàn)有技術(shù)報道的彈性蛋白探針較少，例如結(jié)構(gòu)如下的esma探針(sunq,etal.,elastin?imaging?enables?noninvasive?staging?and?treatment?monitoring?ofkidneyfibrosis,science?translational?medicine,2019,11,486,eaat4865.doi:10.1126/scitranslmed.aat4865.pmid:30944168；pmcid:pmc7115882)：
3、
4、目前彈性蛋
技術(shù)實現(xiàn)思路
1、針對已有的需求和問題，本專利技術(shù)的目的在于提供了基于糖肽類和脂糖肽類分子的靶向彈性蛋白的新型探針及其生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用。所用材料簡單易得，制備方法簡單，特異性強，對彈性蛋白具有良好的結(jié)合能力，信噪比高，生物相容性好，實驗操作流程方便簡單。該探針的發(fā)現(xiàn)，為在分子水平觀察彈性蛋白的變化提供了方法，在癌癥、器官纖維化及心血管疾病等與彈性蛋白密切相關(guān)的重要疾病的診斷與成像等領(lǐng)域具有巨大的應(yīng)用前景。
2、為達(dá)到上述目的，本專利技術(shù)所采用的技術(shù)方案如下：
3、本專利技術(shù)第一方面提供基于糖肽類抗生素或脂糖肽類抗生素的熒光探針在制備藥物中的應(yīng)用，其中所述藥物用于組織切片的成像或診斷，所述基于糖肽類抗生素或脂糖肽類抗生素的熒光探針包括糖肽類抗生素或脂糖肽類抗生素部分和熒光成像部分。
4、在本專利技術(shù)優(yōu)選的方面，其中基于糖肽類抗生素或脂糖肽類抗生素的熒光探針具有如下式(i)所示結(jié)構(gòu)的化合物或其藥用鹽：
5、t-(b1-l-b2-r)n(i)
6、其中t為靶向彈性蛋白的靶向基團(tuán)，r為功能基團(tuán)；
7、b1為l與靶向基團(tuán)t的連接體或直連鍵；
8、l為連接臂或不存在；
9、b2為功能基團(tuán)r與l的連接體或直連鍵；
10、b2為直連鍵，是指l為功能基團(tuán)r的一部分或不存在；
11、b1為直連鍵，是指l為靶向基團(tuán)t的一部分或不存在；
12、當(dāng)l不存在時，r通過b1或b2與t連接；
13、t為糖肽類抗生素或脂糖肽類抗生素分子；
14、r為熒光成像部分；
15、n為1-10的整數(shù)。
16、在某些實施例中，b1為共價連接鍵，優(yōu)選酰胺鍵或酯鍵。
17、在某些實施例中，其中b2為共價或非共價的方式形成的連接體，優(yōu)選的，共價連接方式包括：點擊化學(xué)反應(yīng)、交聯(lián)反應(yīng)、縮合反應(yīng)；優(yōu)選的，非共價連接的方式包括：靜電作用、疏水相互作用、親和作用、抗體-抗原結(jié)合、生物素-親合素結(jié)合。
18、在某些實施例中，l具有約1-約100個連接原子，且任選包括乙烯氧基((ch2ch2o))部分，胺，酯，酰胺，酮，脲，氨基甲酸酯和碳酸酯官能團(tuán)；
19、優(yōu)選的，l為2-20個碳原子的直鏈或支鏈烷基；
20、優(yōu)選的，l為2-10個乙烯氧基((ch2ch2o))單元的聚乙二醇基。
21、在某些實施例中，所述熒光成像部分是通過一輻射波長激發(fā)并在第二、不同的輻射波長檢測進(jìn)行檢測的熒光化合物或納米聚集體，包括可見光或近紅外熒光探針，優(yōu)選的光學(xué)探針包括熒光素類分子、香豆素類分子、羅丹明類分子、菁染料類分子優(yōu)選花氰染料(cy染料)或吲哚菁綠染料(icg染料)、bodipy類分子、方酸類分子、方酸菁分子、磷光分子、半導(dǎo)體分子、碳量子點、硅量子點、硫量子點、硒量子點、碲量子點、磷量子點、鈣鈦礦量子點、上轉(zhuǎn)化稀土納米材料、長余輝納米材料和螯合劑中的一種或幾種，優(yōu)選如cy5.5、cy3、cy5、alexa(亞歷克薩)680、did(1,1'-二(十八烷基)-3,3,3',3'-四甲基吲哚二碳菁高氯酸鹽)和dir(1,1'-二(十八烷基)-3,3,3',3'-四甲基吲哚三碳菁碘化物)。
22、在某些實施例中，糖肽類抗生素或脂糖肽類抗生素分子優(yōu)選為:
23、萬古霉素抗生素，結(jié)構(gòu)為：替考拉寧抗生素，結(jié)構(gòu)為：其中r’為
24、特拉萬星抗生素，結(jié)構(gòu)為：達(dá)巴萬星抗生素，結(jié)構(gòu)為：奧利萬星抗生素，結(jié)構(gòu)為：伊端霉素抗生素，結(jié)構(gòu)為：其中r”為h或者cl；
25、巴爾赫霉素抗生素，結(jié)構(gòu)為：瑞斯托霉素抗生素，結(jié)構(gòu)為：雷莫拉寧抗生素，結(jié)構(gòu)為：其中r”’為上述定義中的t為基團(tuán)的連接位點。
26、在某些實施例中，所述探針優(yōu)選：
27、基于萬古霉素抗生素的探針，結(jié)構(gòu)為：基于替考拉寧抗生素的探針，結(jié)構(gòu)為：其中r’為
28、基于特拉萬星抗生素的探針，結(jié)構(gòu)為：基于達(dá)巴萬星抗生素的探針，結(jié)構(gòu)為：基于奧利萬星抗生素的探針，結(jié)構(gòu)為：基于伊端霉素抗生素的探針，結(jié)構(gòu)為：其中r”為h或者cl；
29、基于巴爾赫霉素抗生素的探針，結(jié)構(gòu)為：基于瑞斯托霉素的探針，結(jié)構(gòu)為：
30、基于雷莫拉寧的探針。結(jié)構(gòu)為：
31、其中r”’為
32、其中，如上各式中的t為基團(tuán)連接位點，r1至r27各自獨立地表示光學(xué)染料的修飾或h，條件是上述各式中至少含有一個光學(xué)染料修飾。
33、在某些實施例中，所述探針可以以藥學(xué)上可接受的本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護(hù)點】
1.基于糖肽類抗生素或脂糖肽類抗生素的熒光探針在制備藥物中的應(yīng)用，其中所述藥物用于組織切片的成像或診斷，所述基于糖肽類抗生素或脂糖肽類抗生素的熒光探針包括糖肽類抗生素或脂糖肽類抗生素部分和熒光成像部分。
2.如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，
3.如權(quán)利要求2所述的應(yīng)用，
4.如權(quán)利要求2所述所述的應(yīng)用，
5.如權(quán)利要求4所述所述的應(yīng)用，
6.如權(quán)利要求1-2任一所述的應(yīng)用，其中所述熒光成像部分是通過一輻射波長激發(fā)并在第二、不同的輻射波長檢測進(jìn)行檢測的熒光化合物或納米聚集體，包括可見光或近紅外熒光探針。
7.如權(quán)利要求6所述的應(yīng)用，其中所述熒光成像部分包括熒光素類分子、香豆素類分子、羅丹明類分子、花氰染料(Cy染料)、吲哚菁綠染料(ICG染料)、BODIPY類分子、方酸類分子、方酸菁分子、磷光分子、半導(dǎo)體分子、碳量子點、硅量子點、硫量子點、硒量子點、碲量子點、磷量子點、鈣鈦礦量子點、上轉(zhuǎn)化稀土納米材料、長余輝納米材料和螯合劑中的一種或幾種。
8.如權(quán)利要求1-2任一所述的應(yīng)用，其中糖肽類抗生素或脂糖肽類抗生
9.如權(quán)利要求1-2任一所述的應(yīng)用，
10.如權(quán)利要求1-2任一所述的應(yīng)用，所述探針可以以藥學(xué)上可接受的鹽的形式存在，為酸加成鹽包括乙酸鹽、已二酸鹽、藻酸鹽、檸檬酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽；二葡萄糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、已酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙烷磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、均三甲苯基磺酸鹽、甲烷磺酸鹽、亞萘基磺酸鹽、煙酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、果膠酯酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、三氯醋酸鹽、三氟醋酸鹽、磷酸鹽、谷氨酸鹽、碳酸氫鹽、對-甲苯磺酸鹽及十一烷酸鹽；或為堿性加成鹽，所述堿性加成鹽的陽離子包括鋰、納、鉀、鈣、鎂及鋁，以及無毒的季銨陽離子例如銨、四甲銨、四乙銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、乙胺、三丁胺、吡啶、N,N-二甲苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基嗎琳、二環(huán)己胺、普魯卡因、二芐胺、N,N二芐基苯乙胺以及N,N'-二芐基乙二胺。
11.如權(quán)利要求1-2任一所述的應(yīng)用，所述組織切片包括動物組織切片和人類病理組織切片，所述成像和診斷通過所述探針對彈性蛋白的染色進(jìn)行。
12.如權(quán)利要求1-2任一所述的應(yīng)用，所述組織切片包括良性腫瘤組織、惡性腫瘤組織、骨科疾病組織、纖維化組織、炎癥組織、增生組織、動脈粥樣硬化組織、肝硬化組織、皮膚光損傷組織、皮膚熱損傷組織、皮膚酸堿腐蝕組織或輻射損傷組織。
13.如權(quán)利要求1-2任一所述的應(yīng)用，所述組織切片為冰凍切片或石蠟切片。
14.一種組織切片成像試劑盒，其中包含基于糖肽類抗生素或脂糖肽類抗生素的熒光探針，以及選自組織清洗劑、組織透明化試劑、組織固定化試劑、封閉劑或抗熒光淬滅封片劑中至少一種的試劑。
15.如權(quán)利要求14所述的組織切片成像試劑盒，其中基于糖肽類抗生素或脂糖肽類抗生素的熒光探針為權(quán)利要求2-10任一所定義的探針或其藥用鹽。
...【技術(shù)特征摘要】
1.基于糖肽類抗生素或脂糖肽類抗生素的熒光探針在制備藥物中的應(yīng)用，其中所述藥物用于組織切片的成像或診斷，所述基于糖肽類抗生素或脂糖肽類抗生素的熒光探針包括糖肽類抗生素或脂糖肽類抗生素部分和熒光成像部分。
2.如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，
3.如權(quán)利要求2所述的應(yīng)用，
4.如權(quán)利要求2所述所述的應(yīng)用，
5.如權(quán)利要求4所述所述的應(yīng)用，
6.如權(quán)利要求1-2任一所述的應(yīng)用，其中所述熒光成像部分是通過一輻射波長激發(fā)并在第二、不同的輻射波長檢測進(jìn)行檢測的熒光化合物或納米聚集體，包括可見光或近紅外熒光探針。
7.如權(quán)利要求6所述的應(yīng)用，其中所述熒光成像部分包括熒光素類分子、香豆素類分子、羅丹明類分子、花氰染料(cy染料)、吲哚菁綠染料(icg染料)、bodipy類分子、方酸類分子、方酸菁分子、磷光分子、半導(dǎo)體分子、碳量子點、硅量子點、硫量子點、硒量子點、碲量子點、磷量子點、鈣鈦礦量子點、上轉(zhuǎn)化稀土納米材料、長余輝納米材料和螯合劑中的一種或幾種。
8.如權(quán)利要求1-2任一所述的應(yīng)用，其中糖肽類抗生素或脂糖肽類抗生素分子為:
9.如權(quán)利要求1-2任一所述的應(yīng)用，
10.如權(quán)利要求1-2任一所述的應(yīng)用，所述探針可以以藥學(xué)上可接受的鹽的形式存在，為酸加成鹽包括乙酸鹽、已二酸鹽、藻酸鹽、檸檬酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽；二葡萄糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、已酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：李娟，候培棟，
申請(專利權(quán))人：中國科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與腫瘤研究所籌，
類型：發(fā)明
國別省市：
還沒有人留言評論。發(fā)表了對其他瀏覽者有用的留言會獲得科技券。