【技術實現步驟摘要】
本專利技術涉及一種pd-l1小分子抑制劑及其制備方法和應用，屬于生物醫藥。
技術介紹
1、癌癥，亦稱惡性腫瘤，為細胞惡性增生所致，包括黑色素瘤、非小細胞肺癌、腎癌、肝癌、乳腺癌、結腸癌、胰腺癌和前列腺癌等。癌癥多采用綜合治療，以外科手術、化療、放療這三種傳統治療手段相結合為主，必要時可結合靶向治療、生物治療和抗腫瘤免疫治療等方法。其中，抗腫瘤免疫治療是通過增強自身免疫功能來抑制或殺傷癌細胞，很大程度上減少了傳統治療手段對腫瘤患者產生的嚴重副作用。
2、抗腫瘤免疫治療是通過重新啟動并維持腫瘤-免疫循環，恢復機體正常的抗腫瘤免疫反應，從而控制與清除腫瘤的一種癌癥治療方法。免疫檢查點程序性細胞死亡受體1(pd-1)是抗腫瘤免疫治療的主要研究方向。研究發現，腫瘤細胞膜表面過度表達的程序性細胞死亡配體1(pd-l1)會和效應t細胞表面pd-1結合來抑制t細胞對腫瘤細胞的攻擊，從而使腫瘤細胞發生免疫逃脫。而pd-1/pd-l1免疫檢查點抑制劑能夠通過阻斷腫瘤細胞表面的pd-l1與t細胞上的pd-1結合，恢復t細胞抗腫瘤免疫反應，進而抑制腫瘤的快速增殖和轉移。目前，將免疫檢查點抑制劑與其它抗腫瘤方法聯合使用可有效改善免疫治療的低響應率這一現象已得到廣泛證實。
3、靶向放射性核素治療(trt)是利用具有靶向性的載體將治療性核素運輸到腫瘤中聚積衰變釋放電離輻射，從而破壞腫瘤組織的一種癌癥靶向治療方法。研究表明，trt可以在體內通過誘導免疫原性細胞死亡(icd)、釋放腫瘤新抗原和刺激抗腫瘤免疫效應來提高免疫治療的效果。最近的
技術實現思路
1、為解決上述問題，本專利技術提供了一種碘-131標記的pd-l1小分子抑制劑，所述碘-131標記的pd-l1小分子抑制劑具有如下所示結構：
2、
3、其中，r為
4、在本專利技術的一種實施方式中，當r為時，所述碘-131標記的pd-l1小分子抑制劑具有如下所示結構：
5、
6、本專利技術還提供了一種非放射性的pd-l1小分子抑制劑，所述非放射性的pd-l1小分子抑制劑具有如下所示結構：
7、
8、
9、在本專利技術的一種實施方式中，當r為時，所述非放射性的pd-l1小分子抑制劑具有如下所示結構：
10、
11、本專利技術還提供了一種制備上述碘-131標記的pd-l1小分子抑制劑的方法，所述方法包括：將化合物2和4-甲氧基(二乙酰氧基碘)苯溶于溶劑中后，于氮氣的保護下進行反應，得到化合物3；對化合物3進行131i的放射性核素標記，得到中間體化合物[131i]1；將中間體化合物[131i]1、化合物4和氰基硼氫化鈉溶于溶劑中，得到溶解液；在溶解液中加入冰醋酸后進行反應，得到上述碘-131標記的pd-l1小分子抑制劑；
12、所述化合物4為甘氨酸、絲氨酸、谷氨酸、氨甲基膦酸、磺基丙氨酸、精氨酸、絡氨酸、天門冬氨酸、脯氨酸、天冬酰胺、三(羥甲基)氨基甲烷(tris)或氨基葡萄糖；
13、所述化合物2具有如下所示結構：
14、
15、所述4-甲氧基(二乙酰氧基碘)苯具有如下所示結構：
16、
17、所述化合物3具有如下所示結構：
18、
19、所述中間體化合物[131i]1具有如下所示結構：
20、
21、在本專利技術的一種實施方式中，所述化合物2的制備方法包括：將化合物1、四(三苯基磷)鈀和六正丁基二錫溶于溶劑中后，于氮氣的保護下進行加熱反應，得到化合物2；
22、所述化合物1具有如下所示結構：
23、
24、在本專利技術的一種實施方式中，所述化合物1的制備方法包括：將化合物5、3-溴甲基苯甲腈和碳酸銫溶于溶劑中進行反應，得到化合物1；
25、所述化合物5具有如下所示結構：
26、
27、所述3-溴甲基苯甲腈具有如下所示結構：
28、
29、在本專利技術的一種實施方式中，所述化合物5的制備方法包括：在冰浴條件下，將化合物7、化合物6和三苯基磷溶于溶劑中，得到溶解液；在冰浴和氮氣攪拌下，于溶解液中滴加偶氮二甲酸二異丙酯，得到反應液；將反應液進行反應，得到化合物5；
30、所述化合物7具有如下所示結構：
31、
32、所述化合物6具有如下所示結構：
33、
34、本專利技術還提供了一種制備上述非放射性的pd-l1小分子抑制劑的方法，所述方法包括：將化合物1、化合物4和氰基硼氫化鈉溶于溶劑中，得到溶解液；在溶解液中加入冰醋酸后進行反應，得到上述非放射性的pd-l1小分子抑制劑；
35、所述化合物4為甘氨酸、絲氨酸、谷氨酸、氨甲基膦酸、磺基丙氨酸、精氨酸、絡氨酸、天門冬氨酸、脯氨酸、天冬酰胺、三(羥甲基)氨基甲烷(tris)或氨基葡萄糖；
36、所述化合物1具有如下所示結構：
37、
38、在本專利技術的一種實施方式中，所述化合物1的制備方法包括：將化合物5、3-溴甲基苯甲腈和碳酸銫溶于溶劑中進行反應，得到化合物1；
39、所述化合物5具有如下所示結構：
40、
41、所述3-溴甲基苯甲腈具有如下所示結構：
42、
43、在本專利技術的一種實施方式中，所述化合物5的制備方法包括：在冰浴條件下，將化合物7、化合物6和三苯基磷溶于溶劑中，得到溶解液；在冰浴和氮氣攪拌下，于溶解液中滴加偶氮二甲酸二異丙酯，得到反應液；將反應液進行反應，得到化合物5；
44、所述化合物7具有如下所示結構：
45、
46、所述化合物6具有如下所示結構：
47、
48、本專利技術還提供了上述碘-131標記的pd-l1小分子抑制劑或上述非放射性的pd-l1小分子抑制劑在制備預防和/或治療癌癥的藥物中的應用。
49、在本專利技術的一種實施方式中，藥物含有上述碘-131標記的pd-l1小分子抑制劑和上述非放射性的pd-l1小分子抑制劑。
50、在本專利技術的一種實施方式中，所述預防和/或治療癌癥包括通過抑制pd-1/pd-l1通路促進腫瘤死亡，和/或，誘導腫瘤細胞發生免疫原性死亡(icd)。
51、在本專利技術的一種實施方式中，所述通過抑制pd-1/pd-l1通路促進腫瘤死亡包括通過與腫瘤中pd-l1特異性結合和/或降低腫瘤中pd-l1的表達量，抑制pd-1/pd-l1相互作用，激活t細胞的抗腫瘤免疫本文檔來自技高網...
【技術保護點】
1.一種碘-131標記的PD-L1小分子抑制劑，其特征在于，所述碘-131標記的PD-L1小分子抑制劑具有如下所示結構：
2.一種非放射性的PD-L1小分子抑制劑，其特征在于，所述非放射性的PD-L1小分子抑制劑具有如下所示結構：
3.一種制備權利要求1所述的碘-131標記的PD-L1小分子抑制劑的方法，其特征在于，所述方法包括：將化合物2和4-甲氧基(二乙酰氧基碘)苯溶于溶劑中后，于氮氣的保護下進行反應，得到化合物3；對化合物3進行131I的放射性核素標記，得到中間體化合物[131I]1；將中間體化合物[131I]1、化合物4和氰基硼氫化鈉溶于溶劑中，得到溶解液；在溶解液中加入冰醋酸后進行反應，得到權利要求1所述的碘-131標記的PD-L1小分子抑制劑；
4.如權利要求3所述的方法，其特征在于，所述化合物2的制備方法包括：將化合物1、四(三苯基磷)鈀和六正丁基二錫溶于溶劑中后，于氮氣的保護下進行加熱反應，得到化合物2；
5.如權利要求4所述的方法，其特征在于，所述化合物1的制備方法包括：將化合物5、3-溴甲基苯甲腈和碳酸銫溶于溶劑
6.如權利要求5所述的方法，其特征在于，所述化合物5的制備方法包括：在冰浴條件下，將化合物7、化合物6和三苯基磷溶于溶劑中，得到溶解液；在冰浴和氮氣攪拌下，于溶解液中滴加偶氮二甲酸二異丙酯，得到反應液；將反應液進行反應，得到化合物5；
7.一種制備權利要求2所述的非放射性的PD-L1小分子抑制劑的方法，其特征在于，所述方法包括：將化合物1、化合物4和氰基硼氫化鈉溶于溶劑中，得到溶解液；在溶解液中加入冰醋酸后進行反應，得到權利要求2所述的非放射性的PD-L1小分子抑制劑；
8.如權利要求5所述的方法，其特征在于，所述化合物1的制備方法包括：將化合物5、3-溴甲基苯甲腈和碳酸銫溶于溶劑中進行反應，得到化合物1；
9.權利要求1所述的碘-131標記的PD-L1小分子抑制劑或權利要求2所述的非放射性的PD-L1小分子抑制劑在制備預防和/或治療癌癥的藥物中的應用。
10.一種預防和/或治療癌癥的藥物，其特征在于，所述藥物含有權利要求1所述的碘-131標記的PD-L1小分子抑制劑和/或權利要求2所述的非放射性的PD-L1小分子抑制劑。
...【技術特征摘要】
1.一種碘-131標記的pd-l1小分子抑制劑，其特征在于，所述碘-131標記的pd-l1小分子抑制劑具有如下所示結構：
2.一種非放射性的pd-l1小分子抑制劑，其特征在于，所述非放射性的pd-l1小分子抑制劑具有如下所示結構：
3.一種制備權利要求1所述的碘-131標記的pd-l1小分子抑制劑的方法，其特征在于，所述方法包括：將化合物2和4-甲氧基(二乙酰氧基碘)苯溶于溶劑中后，于氮氣的保護下進行反應，得到化合物3；對化合物3進行131i的放射性核素標記，得到中間體化合物[131i]1；將中間體化合物[131i]1、化合物4和氰基硼氫化鈉溶于溶劑中，得到溶解液；在溶解液中加入冰醋酸后進行反應，得到權利要求1所述的碘-131標記的pd-l1小分子抑制劑；
4.如權利要求3所述的方法，其特征在于，所述化合物2的制備方法包括：將化合物1、四(三苯基磷)鈀和六正丁基二錫溶于溶劑中后，于氮氣的保護下進行加熱反應，得到化合物2；
5.如權利要求4所述的方法，其特征在于，所述化合物1的制備方法包括：將化合物5、3-溴甲基苯甲腈和碳酸銫溶于溶劑中進行反應，得到...
【專利技術屬性】
技術研發人員：呂高超，林建國，邱玲，胡鑫，劉清竹，
申請(專利權)人：江蘇省原子醫學研究所，
類型：發明
國別省市：
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