【技術實現步驟摘要】
本專利技術屬于新型抗菌材料領域，涉及一種基于杯芳烴骨架、同時具有破壞細菌膜和干擾細菌群體感應功能的大環兩親抗菌劑的合成方法和在針對殺滅多藥耐藥革蘭氏陰性菌方面的應用。基于兩親杯芳烴獨特的骨架結構，增強了其對細菌膜的破壞能力，并對多藥耐藥菌的抑制效果依舊顯著。與此同時，杯芳烴的疏水空腔可以結合多種革蘭氏陰性菌群體感應信號分子，從而干擾細菌的正常生命活動，進一步增加了其在抑制多藥耐藥細菌方面的應用前景。本研究得到國家自然科學基金青年科學基金項目(no?:22201299)資助。
技術介紹
1、細菌感染一直以來都是威脅人類健康的全球性問題之一，自青霉素被發現，對抗細菌感染就進入了抗生素時代。但是，抗生素的濫用導致了細菌耐藥性的出現和快速發展，多藥耐藥的超級細菌使得抗生素治療失效。據世衛組織預測，2050年耐藥菌將會成為威脅人類生命安全的頭號殺手，全球每年死于細菌感染的人數將超千萬。人們一直嘗試尋找替代的抗菌療法，例如陽離子表面活性劑，用于對抗多藥耐藥菌感染。
2、陽離子表面活性劑主要通過正電荷頭基的靜電相互作用和疏水尾鏈的疏水相互作用破壞細菌膜來殺滅細菌。細菌很難繞過這種非特異性的膜破壞機制，因此難以產生對表面活性劑的耐藥性。陽離子表面活性劑具有結構明確、合成簡單、易于修飾、便于大量制備等優勢，使其成為了廣泛使用的消毒殺菌手段。
3、研究表明，細菌群體之間會通過群體感應進行交流。群體感應是一種細菌細胞間的交流機制，基于信號分子的擴散，使細菌群體可以根據種群密度調控毒力因子產生、生物被膜形成等整體行為。群體感應是
4、杯芳烴是若干個苯酚單元由亞甲基橋連而形成的一類環狀低聚物，杯芳烴的疏水空腔可以適配不同尺寸的客體分子，這是它作為超分子大環主體的優勢。杯芳烴的修飾位點豐富，方便兩親修飾得到大環兩親杯芳烴，作為新型陽離子表面活性劑。杯芳烴的骨架、組裝、識別性質，使其在抗菌領域有著獨特的優勢。
技術實現思路
1、本專利技術制備了基于杯芳烴骨架的大環兩親抗菌劑，相比于單鏈，寡聚的環狀骨架增強了對細菌膜的破壞能力，能更有效地殺滅多藥耐藥菌。同時，杯芳烴的疏水空腔能結合多種革蘭氏陰性菌群體感應信號分子，干擾細菌群體感應，影響細菌的正常生物功能。這種“雙管齊下”的策略，為多藥耐藥菌感染這一棘手問題，提供了一種新的思路。
2、為實現以上目的，本專利技術采取以下技術方案：
3、一種兼具破壞細菌膜和干擾群體感應的大環兩親杯芳烴抗菌劑，其特征在于以超分子主體杯芳烴為基本骨架，在杯芳烴上緣修飾季銨鹽基團，下緣修飾不同長度的烷基鏈，結構如下：
4、杯芳烴骨架是數個修飾的苯酚單元通過亞甲基收尾相連形成的大環化合物，表示為如上結構。其中括號部分包含的結構為大環兩親杯芳烴抗菌劑的結構單元，環狀虛線代表括號部分結構收尾相連成環，n表述成環結構中，括號部分結構單元的數量通常，n?=?4,5,?6,?8；?x?為抗衡離子，x為鹵素原子，通常為氯，溴，碘；下緣修飾的r基團為不同長度的直鏈烷基鏈，指的是結構通式為cmh2m+1的烷基，其中m為碳原子個數。
5、本專利技術所述兼具破壞細菌膜和干擾群體感應的大環兩親杯芳烴抗菌劑，其典型的化合物如下：。
6、本專利技術公開的兼具破壞細菌膜和干擾群體感應的大環兩親杯芳烴抗菌劑，由于杯芳烴獨特的環狀骨架，使得其對細菌膜的破壞能力相較于同等作用單元數量的單鏈抗菌劑大幅提升。原因在于杯芳烴骨架賦予的疏水空腔，使得其能夠結合多種革蘭氏陰性菌群體感應中的信號分子，可以通過分子識別策略干擾群體感應，影響細菌的正常生物功能。另外一個特點是新型大環兩親抗菌劑加入細菌培養液，簡單混勻，短時間內即可達到殺菌和干擾群體感應的目的。
7、本專利技術進一步公開了兼具破壞細菌膜和干擾群體感應的大環兩親杯芳烴抗菌劑的制備方法，其特征在于按如下的步驟進行：
8、（1）在反應瓶中加入一定量的杯[n]芳烴，和堿，加入溶劑，攪拌均勻后，加入1-溴代烷烴，加熱至一定溫度，反應一定時間，薄層色譜監測反應；反應結束后加入稀鹽酸中和過量的堿，用二氯甲烷萃取，減壓蒸餾得到粗產物后，用二氯甲烷/甲醇進行重結晶；所述杯[n]芳烴、堿、溴代烷烴的比例為1:10:10（摩爾比）；反應溫度為80-100?°c；反應時間為24-36?h；后處理使用的稀鹽酸通常濃度為1?m；所述溶劑為強極性非質子溶劑，通常使用乙腈、n,n-二甲基甲酰胺或二甲基亞砜；
9、（2）在反應瓶中加入（1）所制得的產物、過量的硝酸鈉并用三氟乙酸作溶劑溶解，室溫攪拌反應一段時間；反應結束后，緩慢加入大量水，并用二氯甲烷萃取分液，處理；所述（1）產物、硝酸鈉、三氟乙酸的投料比為1:40:80（摩爾比）；反應時間為8-10?h；淬滅反應時加入的水的體積通常大于反應物體積的2倍；飽和碳酸鈉洗滌有機相2-3次；
10、（3）在反應瓶中加入（2）所制得的產物、加入溶劑溶解后，加入水合肼和鈀碳粉末，攪拌均勻后加熱至一定溫度，反應一段時間；反應結束后，抽濾后處理；所述（2）所得產物、水合肼、鈀碳的比例為1:40:2（摩爾比）；所使用的溶劑為乙酸乙酯：乙醇?=?1:1（體積比）；加熱溫度為80-90?°c；反應時間為8-12?h；后處理；
11、（4）在反應瓶中加入（3）所制得的產物、碳酸鉀、碘甲烷，并加入無水四氫呋喃作為溶劑；封管加熱至（100?110?°c），反應72?80?h；進行后處理，將濾餅溶與熱水，加入六氟磷酸銨，抽濾獲得析出的沉淀；將濾餅用乙腈溶解，加入四丁基氯化銨，抽濾所析出的固體即為目標的大環兩親抗菌劑；所述（3）所制得的產物、碳酸鉀、碘甲烷的比例為1:20:100（摩爾比）；
12、本專利技術更進一步公開了兼具破壞細菌膜和干擾群體感應的大環兩親杯芳烴抗菌劑在制備用作殺滅耐藥革蘭氏陰性菌抗菌劑方面的應用。所述的革蘭氏陰性菌指的是銅綠假單胞菌；實驗結果顯示大環兩親杯芳烴抗菌劑可以更高效地殺死銅綠假單胞菌，并能通過捕獲群體感應信號分子干擾銅綠假單胞菌群體感應過程，抑制包括生物被膜形成和綠膿菌素產生等多種生物功能。
13、本專利技術更加詳細的描述如下：
14、一種基于杯芳烴骨架的大環兩親抗菌劑，具備以下結構通式：在杯[ n]芳烴骨架上緣（ n?=?4,?5,?6,?8）修飾季銨鹽頭基，x?為抗衡離子。其中x為鹵素原子，包括氯、溴、碘。下緣修飾的r基團為不同長度的烷基鏈。
15、
16、進一步地，本專利技術提供了一種制備這類大環兩親抗菌劑的方法，主要有以下步驟：
17、步驟一：在反應瓶中加入一定量的杯[ n]芳烴，和適量的堿，加入溶劑，攪拌均勻后，加入1-溴代烷烴，加熱至一定溫度，反應一定時間，薄層色譜監測反應。反應結束后加本文檔來自技高網...
【技術保護點】
1.一種兼具破壞細菌膜和干擾群體感應的大環兩親杯芳烴抗菌劑，其特征為以超分子主體杯芳烴為基本骨架，在杯芳烴上緣修飾季銨鹽基團，下緣修飾不同長度的烷基鏈，結構如下：；
2.權利要求1所述兼具破壞細菌膜和干擾群體感應的大環兩親杯芳烴抗菌劑，其典型的化合物如下：。
3.權利1所述兼具破壞細菌膜和干擾群體感應的大環兩親杯芳烴抗菌劑的制備方法，其特征在于按如下的步驟進行：
4.權利要求1所述兼具破壞細菌膜和干擾群體感應的大環兩親杯芳烴抗菌劑在制備用作殺滅耐藥革蘭氏陰性菌抗菌劑方面的應用；所述的革蘭氏陰性菌指的是銅綠假單胞菌。
【技術特征摘要】
1.一種兼具破壞細菌膜和干擾群體感應的大環兩親杯芳烴抗菌劑，其特征為以超分子主體杯芳烴為基本骨架，在杯芳烴上緣修飾季銨鹽基團，下緣修飾不同長度的烷基鏈，結構如下：；
2.權利要求1所述兼具破壞細菌膜和干擾群體感應的大環兩親杯芳烴抗菌劑，其典型的化合物如下：。
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