【技術實現步驟摘要】
本專利技術屬于疾病治療，更具體地，涉及ddx24在維持血腦屏障穩態中的應用。
技術介紹
1、全球大約有超過4000萬人患有認知功能障礙，預計到2050年其發病率將增加兩倍。血腦屏障(bbb)是一種精確控制大腦穩態的物理和生化屏障。血腦屏障的破壞，如緊密連接蛋白的丟失，會導致細胞、細胞碎片和血液中的微生物病原體等進入大腦，導致腦內炎癥和免疫反應激活，從而觸發多種與神經退行性疾病相關的信號通路。
2、眾所周知，大腦對能量的需求極高。除了神經元的功能維持需要較高能量外，血腦屏障的維持也需要大量的能量。腦微血管內皮細胞(bmecs)的細胞質中具有數量較多的線粒體，這對于維持血腦屏障的高代謝和運輸特性至關重要。此外，線粒體在調節內皮細胞(ecs)之間的緊密連接中起著關鍵作用。例如，糖尿病代謝物甲基乙二醛可引起腦ecs線粒體損傷，導致緊密連接蛋白(包括zo-1、ocln和cldn5)的失調，以及通透性受損。因此，關注調控血腦屏障中線粒體功能的影響因素將擴大我們對血腦屏障穩態的理解，并為相關疾病提供有效的治療策略。
3、由于dead-box家族對rna代謝至關重要，dead-box相關蛋白在各種病理過程中起著關鍵作用，如胚胎發生、腫瘤形成、胚胎淋巴管生成和病理性血管重構等。隨著研究的深入，dead-box家族在內皮細胞中的功能也逐漸被報道。例如，人臍靜脈內皮細胞(huvecs)中ddx6的敲低可以通過靶向mir-152-3p影響血管生成和內皮細胞的通透性。此外，最新的研究表明，ddx24基因敲低會破壞急性肝炎的血管通透
技術實現思路
1、針對現有技術的不足，本專利技術首先提供ddx24基因或表達產物的應用。
2、本專利技術的第二個目的是提供對ddx24基因或表達產物具有促進作用的功能產品的應用。
3、本專利技術的第三個目的是提供nadph氧化酶抑制劑的應用。
4、本專利技術的目的通過以下技術方案實現：
5、本專利技術通過構建內皮特異性ddx24敲除小鼠，觀察到內皮特異性ddx24敲除導致小鼠出學習和記憶障礙，并伴隨著血腦屏障通透性的增加。進一步發現，ddx24敲低導致腦內皮細胞中緊密連接蛋白occludin的磷酸化升高以及線粒體功能障礙，最終導致內皮血腦屏障破壞。
6、因此，本專利技術首先保護ddx24基因或表達產物在開發、篩選維持血腦屏障穩態的功能產品方面的應用，所述功能產品對ddx24基因或表達產物具有促進作用。
7、優選地，所述維持血腦屏障穩態是指維持血腦屏障通透性。
8、本專利技術還保護對ddx24基因或表達產物具有促進作用的功能產品在制備改善由ddx24缺失引起的學習和記憶缺陷的產品方面的應用。
9、本專利技術還保護對ddx24基因或表達產物具有促進作用的功能產品在制備維持血腦屏障穩態的產品方面的應用。
10、本專利技術還首次發現內皮特異性ddx24缺失可以導致線粒體損傷，表現為線粒體形態異常、膜電位丟失、氧化型nadph和線粒體ros升高，最終導致血腦屏障破壞。說明ddx24介導的線粒體功能可能成為bbb相關疾病的新靶點。
11、因此，本專利技術還保護對ddx24基因或表達產物具有促進作用的功能產品在制備減少線粒體功能損傷的產品方面的應用。
12、優選地，所述線粒體功能損傷表現為以下的一種或多種：
13、(1)線粒體形態異常；
14、(2)線粒體膜電位丟失；
15、(3)線粒體內氧化型nadph和ros升高。
16、基于內皮細胞ddx24是通過調節細胞線粒體功能來維持血腦屏障穩態的，因此，本專利技術還使用了nadph氧化酶抑制劑觀察對ddx24缺失小鼠的影響，結果顯示該抑制劑可以改善血腦屏障的高通透性，且能改善內皮特異性ddx24敲除小鼠的學習和記憶障礙。
17、本專利技術還保護nadph氧化酶抑制劑在制備改善由ddx24缺失引起的學習和記憶缺陷的產品方面的應用。
18、本專利技術還保護nadph氧化酶抑制劑在制備改善血腦屏障通透性的產品方面的應用。
19、優選地，上述應用中，所述nadph氧化酶抑制劑為gkt136901。
20、與現有技術相比，本專利技術具有以下有益效果：
21、(1)、在本項研究中，我們從體內外揭示了ddx24在維持bbb穩態方面的新作用。在動物體內進行內皮特異性ddx24敲除會導致小鼠出現bbb的破壞。進一步發現該表型與ddx24缺失導致線粒體功能障礙有關。
22、(2)、首次發現內皮特異性ddx24缺失可以導致線粒體損傷，表現為線粒體形態異常、膜電位丟失、氧化型nadph和線粒體ros升高，最終導致血腦屏障破壞。說明ddx24介導的線粒體功能可能成為bbb相關疾病的新靶點。
23、本專利技術將線粒體功能障礙與ddx24缺陷引起的血腦屏障破壞聯系起來，將為血腦屏障損傷相關疾病的治療提供新的策略。
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1.DDX24基因或表達產物在開發、篩選維持血腦屏障穩態的功能產品方面的應用，其特征在于，所述功能產品對DDX24基因或表達產物具有促進作用。
2.根據權利要求1所述的應用，其特征在于，所述維持血腦屏障穩態是指維持血腦屏障通透性。
3.對DDX24基因或表達產物具有促進作用的功能產品在制備改善由DDX24缺失引起的學習和記憶缺陷的產品方面的應用。
4.對DDX24基因或表達產物具有促進作用的功能產品在制備維持血腦屏障穩態的產品方面的應用。
5.對DDX24基因或表達產物具有促進作用的功能產品在制備減少線粒體功能損傷的產品方面的應用。
6.根據權利要求5所述的應用，其特征在于，所述線粒體功能損傷表現為以下的一種或多種：
7.NADPH氧化酶抑制劑在制備改善由DDX24缺失引起的學習和記憶缺陷的產品方面的應用。
8.NADPH氧化酶抑制劑在制備改善血腦屏障通透性的產品方面的應用。
9.根據權利要求7或權利要求8所述的應用，其特征在于，所述NADPH氧化酶抑制劑為GKT136901。
【技術特征摘要】
1.ddx24基因或表達產物在開發、篩選維持血腦屏障穩態的功能產品方面的應用，其特征在于，所述功能產品對ddx24基因或表達產物具有促進作用。
2.根據權利要求1所述的應用，其特征在于，所述維持血腦屏障穩態是指維持血腦屏障通透性。
3.對ddx24基因或表達產物具有促進作用的功能產品在制備改善由ddx24缺失引起的學習和記憶缺陷的產品方面的應用。
4.對ddx24基因或表達產物具有促進作用的功能產品在制備維持血腦屏障穩態的產品方面的應用。
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【專利技術屬性】
技術研發人員：何歡歡，單鴻，黎帥，劉禹瑄，
申請(專利權)人：中山大學附屬第五醫院，
類型：發明
國別省市：
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