【技術實現步驟摘要】
本專利技術屬于藥物化合物領域，具體涉及一種軟海綿素b類似物、該化合物的合成方法及其在醫藥領域的應用。
技術介紹
1、軟海綿素b(halichondrin?b)是一種來自于海洋的天然產物，最初從海綿halichondria?okadai中分離，并被發現具有良好的體外和體內抗腫瘤活性。1992年，kishi研究組首次報道了軟海綿素b的全合成，其路線涉及三次nozaki–hiyama–kishi偶聯反應和多個匯聚式合成步驟，最終僅得到微克級的產品(thomas?d.aicher?etal.j.am.chem.soc.1992,114,8,3162–3164)。由于天然來源的稀少以及化學合成的困難，限制了軟海綿素b被開發為抗癌藥物。因此，化學家們設計和合成了一系列簡化后的軟海綿素b類似物。其中，由衛材(eisai)公司開發的艾立布林(eribulin)是最為成功的結構改造物之一；它保留了軟海綿素b發揮活性的、c1～c30部分的大環內酯母核，去掉了c37～c54部分的聚醚單元，并將內酯鍵替換為更穩定的酮基(murray?j.towle?et?al.cancerres.2001,114,3,1013–1021)。
2、
3、艾立布林通過抑制微管合成而發揮強效的腫瘤細胞殺傷作用。但與長春堿和秋水仙堿等傳統微管抑制劑相比，它具有不同的作用機制，表現在：1)艾立布林抑制微管的生長階段而不影響縮短階段，并將微管蛋白封存為無功用的聚集體；2)艾立布林干擾有絲分裂紡錘體，導致細胞分裂在g2/m周期發生不可逆的阻滯；3)艾立布林在
4、雖然艾立布林具有優異的抗癌活性和較好的治療窗口，但是，結構中存在的c35位伯氨基使其成為p-糖蛋白(p-gp)的適宜底物。這將很大程度限制艾立布林在mdr1表型癌癥病人中的使用。腫瘤多重耐藥性(mdr)是指腫瘤細胞對某一種化療藥物產生耐藥性后，對未接觸過的、結構和類型不同的其他藥物也產生交叉耐藥的現象。mdr產生的機制多樣且復雜，其中研究最深入的理論是：mdr與腫瘤細胞對p-糖蛋白(p-gp)的過表達有關(mdr1表型)。p-gp是一種跨膜的轉運蛋白，具有藥物外排泵的功能，能將疏水性藥物排出細胞外，減少藥物在腫瘤細胞內累積，導致細胞毒作用減弱或喪失，并產生耐藥性。s.narayan等人研究發現，通過改造艾立布林c33位羥基和c34氨基進而形成進一步的取代，可以獲得一系列能夠部分克服mdr，而且保持較高細胞毒效力的衍生物(sridhar?narayan?etal.bioorg.med.chem.lett.2011,21,6,1639-1643)。然而，這篇文獻僅限于上述位點有限的取代，且并未完全克服mdr問題。
技術實現思路
1、為解決現有技術中存在的問題，本專利技術以艾立布林的結構為基礎，設計和合成了一系列芳香或雜芳基取代的衍生物，這些衍生物可以完全克服多重耐藥性且保持了高細胞毒效力。本專利技術還涉及通過艾立布林高效且條件溫和的制備這類化合物的方法。
2、具體的，本專利技術提供一種如下式(i)所示的化合物及其消旋體、立體異構體、互變異構體、同位素標記物、氮氧化物、溶劑化物、多晶型物或其藥學上可接受的鹽：
3、
4、x、y和z彼此獨立地選自：n、o、c-a2；
5、a1與a2相同或不同，彼此獨立地選自h、-c(o)ra、-oc(o)ra、任選被一個、兩個或多個rb取代的如下基團：c1～c12烷基、c2～c12烯基、c2～c12炔基、c3～c12環烴基、c6～c14芳基、3～14元雜環基和5-14元雜芳基；或者，a1、a2與所連接的碳原子共同組成任選被一個、兩個或多個rb取代的c3～c8環烴基、c6～c14芳基、3～14元雜環基、5～14元雜芳基；
6、ra選自：h、oh、nh2、-nr1r2或任選被一個、兩個或多個rc取代的c1～c6烷基、c1～c6烷氧基；
7、rb選自：鹵素、-cn、-no2、-n3、氧代(＝o)、-nh2、-nr1r2、-nr1(co)r2、-oh、-or1、-o(co)r1、-sh、-sr1、-so2r1、-so3h、-so3r1、-oso2r1和-osi(r1)2r2；或者，
8、rb選自：任選被一個、兩個或多個rc取代的c1～c6烷基、c1～c6烷氧基、c6～c14芳基、5-14元雜芳基；d1和d2彼此獨立地選自h、鹵素、-oh和c1～c6烷氧基；或者，
9、d1和d2共同組成氧代(＝o)；或者，
10、d1、d2與所連接的碳原子共同組成肟基-c＝n-or3；
11、r1、r2和r3相同或不同，彼此獨立地選自：h、任選被一個、兩個或多個rc取代的c1～c6烷基、c6～c10芳基、(ch2)1-3c6～c10芳基；
12、其中rc選自：鹵素、-oh、-nh2、任選被鹵素、-oh、-nh2取代的c1～c6烷基、c1-c6烷氧基、c6～c10芳基；
13、n為0至3之間的整數。
14、根據本專利技術的實施方案，其中x為n、o或c-a2；y為n或o；z為n、o或c-a2。
15、根據本專利技術的實施方案，其中，d1和d2共同組成氧代(＝o)，n為1。
16、根據本專利技術的實施方案，所述式(i)化合物具有式(ii)或式(iii)所示的結構：
17、
18、其中，a1的定義如前文式(i)中所述。進一步的，所述a1選自任選被一個、兩個或多個rb取代的以下基團：
19、(1)c1～c6烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、正己基；
20、(2)c3～c6環烷基，例如環丙基、環丁基、環戊基；
21、(3)-c(o)ra，其中ra選自c1～c6烷基、c1-c6烷氧基；優選為-c(o)och3；
22、(4)c6～c14芳基，例如任選被c1～c6烷基、c1～c6烷氧基、鹵素取代的苯基或萘基；
23、(5)c2～c12烯基，優選地，c3～c6烯基；例如乙烯基、烯丙基、正丁烯基、異丁烯基、1-烯丁基、2-烯丁基、1-烯戊基、2-烯戊基、3-烯戊基、間戊二烯基、異戊二烯基、環戊烯基、1-烯己基、2-烯己基、3-烯己基、4-烯己基、1,3二烯己基、2,4二烯己基；
24、(6)c2～c12炔基，例如乙炔基、炔丙基；
25、(7)3～7元雜環基，例如環氧乙基、環氧丙基、氧雜環丁基、四氫呋喃基、四氫吡咯基、四氫噻吩基本文檔來自技高網...
【技術保護點】
1.一種如下式(I)所示的化合物及其消旋體、立體異構體、互變異構體、同位素標記物、氮氧化物、溶劑化物、多晶型物或其藥學上可接受的鹽：
2.根據權利要求1所述的化合物及其消旋體、立體異構體、互變異構體、同位素標記物、氮氧化物、溶劑化物、多晶型物或其藥學上可接受的鹽：所述式(I)化合物具有式(II)或式(III)所示的結構：
3.根據權利要求1所述的化合物及其消旋體、立體異構體、互變異構體、同位素標記物、氮氧化物、溶劑化物、多晶型物或其藥學上可接受的鹽：所述式(I)化合物具有式(IV)所示的結構：
4.根據權利要求1所述的化合物及其消旋體、立體異構體、互變異構體、同位素標記物、氮氧化物、溶劑化物、多晶型物或其藥學上可接受的鹽：所述的式(I)化合物選自如下具體化合物：
5.一種式(II)所示化合物的制備方法，其包括由式(II-3)環化得到式(II)的步驟：
6.一種式(III)所示化合物的制備方法，其包括由式(III-3)環化得到式(III)的步驟：
7.一種式(IV)所示的化合物的制備方法，其包括：
9.權利要求1所述的式(I)所示的化合物、其消旋體、互變異構體、同位素標記物、氮氧化物、溶劑化物、多晶型物或其藥學上可接受的鹽中的至少一種在制備藥物中的用途；
...【技術特征摘要】
1.一種如下式(i)所示的化合物及其消旋體、立體異構體、互變異構體、同位素標記物、氮氧化物、溶劑化物、多晶型物或其藥學上可接受的鹽：
2.根據權利要求1所述的化合物及其消旋體、立體異構體、互變異構體、同位素標記物、氮氧化物、溶劑化物、多晶型物或其藥學上可接受的鹽：所述式(i)化合物具有式(ii)或式(iii)所示的結構：
3.根據權利要求1所述的化合物及其消旋體、立體異構體、互變異構體、同位素標記物、氮氧化物、溶劑化物、多晶型物或其藥學上可接受的鹽：所述式(i)化合物具有式(iv)所示的結構：
4.根據權利要求1所述的化合物及其消旋體、立體異構體、互變異構體、同位素標記物、氮氧化物、溶劑化物、多晶型物或其藥學上可接受的鹽：所述...
【專利技術屬性】
技術研發人員：應律，景澤然，盧小龍，喻明明，胡俊斌，
申請(專利權)人：浙江星月藥物科技有限公司，
類型：發明
國別省市：
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