【技術實現步驟摘要】
本專利技術屬于生物醫藥領域，尤其是公開了一種可與核酸干擾(rnai)藥物分子共價偶聯并實現rnai藥物體內遞送的新型載體化合物。
技術介紹
1、rna干擾于1998年首次被發現并命名，指雙鏈rna(dsrna)在細胞內特異性誘導與之同源的mrna降解，使相應基因表達量下調，導致相應基因在轉錄后的沉默。
2、從基因水平上，通過rnai幾乎可以治療所有的疾病，包括腫瘤、傳染病、遺傳性疾病等等，因而rnai已成為最熱門的生物醫藥研究領域，也是未來最有發展前景的新藥開發方向。目前已有9款反義寡聚核酸(aso)藥物和5款sirna藥物進入了臨床應用。在抗感染、代謝和遺傳性治療方面發揮著獨特的作用。
3、rna干擾(rnai)現象是生物體本身具有的調控基因表達的方式，用來描述雙鏈rnai(dsrnai)可以阻斷基因的表達。sirna響應機制是以一種核酸內切酶復合物為特征介導的rna干擾方式，該核酸內切酶復合物通常稱為rna誘導沉默復合物(risc)。risc通過結合來自sirna反義鏈與靶基因mrna互補性配對的捕合，來對靶基因mrna進行降解。
4、作為一個全新藥物治療機制，rnai優點在于它可以直接靶向致病靶基因，有著強力和持久的作用療效，因而降低給藥頻率，提高患者用藥的依從性，達到更好的治療效果和安全性。
5、然而，rnai療法在開發中也遇到了獨特的挑戰。寡聚核酸類物質的靶向遞送、潛在的脫靶效應和體內穩定性曾是rnai藥物發展的主要挑戰。其中，實現高效rnai藥物遞送成為開發此類藥物進入
6、因此，一系列技術被開發出來并用于解決rnai藥物的遞送技術難題。其中，最重要的是n-乙酰半乳糖胺(galnac)-sirna偶聯綴合物開發，成功地遞送sirna到肝臟組織。其機制為通過遞送載體的靶頭galnac與肝細胞上高密度表達的去唾液酸糖蛋白受體(asgpr)結合，sirna-galnac綴合物并被快速內吞，完成sirna的遞送。
7、盡管已多家生物技術公司成功開發出它們的galnac遞送載體，但臨床研究表明不同的載體對rnai藥物作用的時效性存在差異化。有的galnac遞送載體甚至對rnai的藥理作用產生干擾。因此，新型galnac遞送載體的開發和應用對rnai藥物的研發和臨床應用具有重要價值。
技術實現思路
1、本專利技術涉及了一類新型載體化合物，該類載體化合物能提高rnai藥物分子的遞送效率，增強對靶基因的沉默效率和時效性。
2、本專利技術描述了一類新型遞送載體化合物，該類新型載體化合物共價偶聯于寡聚核苷酸(例如sirna)中正義鏈3’-末端的第1號位上。特別地，所述的此類新型遞送載體化合物能高效實現體內sirna藥物的遞送，提升sirna分子的沉默效率和藥物的時效性。
3、本專利技術所述的新型載體化合物能提升sirna的成藥性。
4、術語：
5、如本專利技術所用，術語“烷基”指飽和脂肪族烴基團，其為含有1至6個碳原子的烷基。非限制性實施例則包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、正己基等。烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，所述取代基優選為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、氧基、羧基或羧酸酯基。
6、如本專利技術所用，術語“烷氧基”指-o-(烷基)或者-o-(環烷基)，其中烷基的定義如上所述。
7、術語“羥基”指-oh基團。
8、術語“鹵素”指氟、氯、溴或碘。
9、術語“氨基”指-nh2。
10、術語“氰基”指-cn。
11、術語“硝基”指-no2。
12、術語“羰基”指c＝o。
13、術語“羧基”指-c(o)oh。
14、術語“巰基”指-sh。
15、術語“酯基”指-c(o)o(烷基)或-c(o)o(環烷基)，其中烷基和環烷基如上定義。
16、術語“酰基”指含有-c(o)r基團的化合物，其中r為烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基。
17、術語“任選”或“任選地”意味著隨后所描述的事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生的場合。例如，“任選被烷基取代的雜環基團”意味著烷基可以但不必須存在，該說明包括雜環基團被烷基取代的情形和雜環基團不被烷基取代的情形。
18、術語“取代的”指基團中的一個或多個氫原子，優選為最多5個，更優選為1～3個氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基取代。不言而喻，取代基僅處在它們的可能的化學位置，本領域技術人員能夠通過現有技術手段和實驗條件下(通過實驗或理論)可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的氨基或羥基與具有不飽和(如烯屬)鍵的碳原子結合時可能是不穩定的。
19、如本專利技術所用，“小核酸”是含有約10-50個單鏈核苷酸或雙鏈核苷酸堿基對的寡聚核苷酸序列。在一些實施方式中，小核酸具有與細胞內表達的靶基因核心序列至少部分互補的核堿基序列。在一些實施方式中，寡核苷酸在遞送至表達基因的細胞后，能調控相應靶基因的表達。靶基因的表達可以在體外或體內被調控。“小核酸”包括但不限于：寡核苷酸、單鏈反義寡核苷酸、短干擾rna(sirna)、雙鏈rna(dsrna)、微小rna(mirna)、短發夾rna(shrna)、核酶、干擾性rna分子和dicer酶底物。
20、如本專利技術所用，術語“寡核苷酸”和“多核苷酸”是指連接的核苷的聚合物，其中每一個核苷可獨立地被修飾或不被修飾。
21、如本專利技術所用，“rnai藥物”是指含有能夠以序列特異性方式降低或抑制信使rna(mrna)翻譯的rna或rna類(例如化學修飾的rna)寡聚核苷酸分子。
22、如本專利技術所用，rnai藥物可以通過rna干擾機制(例如通過與哺乳動物細胞的mrna干擾通路機制(rna誘導沉默復合物risc)來誘導mrna降解)、或其它任意機制或通路發揮作用。雖然認為本專利技術所用的術語rnai藥物主要通過rna干擾機制發揮作用，但所述rnai藥物并不受限于或局限于任何特定的作用通路或機制。rnai藥物包括但不限于：單鏈反義寡核苷酸、短干擾rna(sirna)、雙鏈rna(dsrna)、微小rna(mirna)、短發夾rna(shrna)和dicer酶底物。本專利技術所述的rnai藥物由具有與作為靶標的mrna至少部分互補的寡核苷酸鏈構成。在一些實施方式中，本專利技術所述的rnai藥物是雙鏈的，且由反義鏈和與該反義鏈至少部分互補的正義鏈構成。
23、如本專利技術所用，術語“沉默”、“減少”、“抑制”、“下調”、或“敲減”指給定的基因表達時，用本專利技術所述的rnai藥物分子處理細胞、組織、器官或動物體內直接給藥時，與未經如此處理的細胞、組織、本文檔來自技高網...
【技術保護點】
1.一類具有通式I的載體化合物，用于遞送RNAi分子，其特征在于：
2.一類具有通式II或通式III的載體化合物：
3.如權利要求1或2所述的通式載體化合物，其特征在于，結構如下：
4.如權利要求3所述的通式載體化合物，其特征在于，所述的糖基全O-乙酰基化保護的GalNAc遞送載體化合物結構如下所示：
5.根據權利要求4所述的載體化合物，其特征在于，O-乙酰基和CPG在核酸合成的氨解步驟被脫掉，所述含GalNAc載體化合物才實施其遞送RNAi分子的功能，具體結構式如下：
6.根據權利要求5所述的載體化合物，其特征在于，所述的通式分子中的sp3?C-H,sp2C-H的H原子可被D(氘)原子或F(氟)原子替代。
7.權利要求1-6中任一項所述的載體化合物在遞送RNAi分子中的應用，其特征在于，所述RNAi分子為單鏈或者雙鏈，優選為雙鏈的siRNA分子。
8.根據權利要求7應用中所述的載體化合物和RNAi分子，其特征在于，所述的載體化合物連接在所述siRNA的正義鏈3’-末-端第1號位。
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10.攜帶權利要求1-6中任一項所述的載體化合物的RNAi藥物。
...【技術特征摘要】
1.一類具有通式i的載體化合物，用于遞送rnai分子，其特征在于：
2.一類具有通式ii或通式iii的載體化合物：
3.如權利要求1或2所述的通式載體化合物，其特征在于，結構如下：
4.如權利要求3所述的通式載體化合物，其特征在于，所述的糖基全o-乙酰基化保護的galnac遞送載體化合物結構如下所示：
5.根據權利要求4所述的載體化合物，其特征在于，o-乙酰基和cpg在核酸合成的氨解步驟被脫掉，所述含galnac載體化合物才實施其遞送rnai分子的功能，具體結構式如下：
6.根據權利要求5所述的載體化合物...
【專利技術屬性】
技術研發人員：趙維峰，劉兆貴，李強，丁彥偉，張捷婷，段茂圣，
申請(專利權)人：納肽得青島生物醫藥有限公司，
類型：發明
國別省市：
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