【技術實現步驟摘要】
本專利技術涉及藥物領域，尤其涉及一種樹脂糖苷類化合物，其制備方法和用途，以及包含其的藥物組合物。
技術介紹
1、樹脂糖苷類化合物是一類結構復雜新穎的化合物，主要分布在旋花科植物中。樹脂糖苷類化合物其組成常常包括一個長鏈脂肪酸作為苷元與一個寡糖鏈形成內酯，同時有多個小分子有機酸作為修飾性取代基酯化在糖鏈上，所以有時樹脂糖苷又被稱作大環內酯類化合物。形成大環內酯的脂肪酸主要有四種，jalapinolic?acid(藥喇叭脂酸,即(11s)-羥基-十六烷酸)，convolvulinolic?acid(旋花醇酸，即(11s)-羥基-十四烷酸)，ipurolicacid((3s,11s)-雙羥基-十四烷酸)及(3s,11s)-雙羥基-十六烷酸；組成寡糖鏈的糖主要有d-葡萄糖(d-glucose)，l-鼠李糖(l-rhamnose)及d–巖藻糖(d-fucose)和d–雞納糖(d-quinovose)。樹脂糖苷一般由一個脂肪酸作為苷元與不同數量、種類的單糖形成內酯，由于連接位置的變化以及多種不同取代基酯化位置的變化，使樹脂糖苷類化合物結構多樣。所形成的內酯環因環內糖基數目以及內酯鍵鍵合位點不同可以形成18，19，21，22，25和27元環。
2、金黃色葡萄球菌(staphylococcus?aureus)是人類最主要的g+致病菌，可引起化膿性感染、肺炎等局部感染，以及敗血癥、膿毒癥等全身感染。金葡菌廣泛分布于自然界中，且常為耐藥菌株，是醫院感染的重要因素。長期以來，治療金葡菌感染常用的藥物是抗生素，糖肽類抗生素萬古霉素被認為是治
3、alpha-hemolysin(α-溶血素，αhl)亦稱alpha-toxin，是由293個氨基酸編碼的33.2kd毒性蛋白，體外溶血實驗表明天然的αhl毒素能夠導致全血紅細胞裂解而釋放血紅蛋白，具有急性溶血效應。由金黃色葡萄球菌(staphylococcus?aureus)分泌的ahl是一種穿孔毒素，能夠在細胞膜上形成七聚體，改變細胞膜通透性，釋放細胞內容物而導致細胞溶解，是金黃色葡萄球菌重要的致病因子之一，敲除αhl基因后的金黃色葡萄球菌菌株在致病能力上大大減弱，αhl是金葡菌最重要的毒力因子，在幾乎所有菌株中均有表達，是影響金葡菌致病性的關鍵的毒力因子，也是金黃色葡萄球菌引起的敗血癥中發生的血栓事件的主要原因。
4、αhl在敏感細胞的細胞膜表面自組裝形成七聚體，該七聚體是一個直徑約1.5nm的納米孔道，插入至細胞膜后能引起細胞內容物的滲漏，造成細胞離子失衡，結構和功能紊亂，進而導致細胞的死亡。它可以吸附紅細胞膜導致敗血癥。同時它還損害其它多種類型的真核細胞，進而引起全身炎癥反應。
5、因此，基于α-溶血素進行藥物干預對金葡菌感染導致的急性溶血，肺炎，膿毒癥等疾病的治療具有重大意義。針對于αhl表達方面，先前已有研究報道可以通過抑制ahl活性而降低金黃色葡萄球菌的致病性，但作用弱且僅僅處于活性測試階段。拮抗α-hl的作用，主要報道的為一些抗體藥物，aridis制藥公司的全人源抗體ar-301已經進入全球多中心臨床試驗階段，并獲得孤兒藥資格認定；阿斯利康的人源化抗體medi4893正在開展iii期臨床研究，用于治療呼吸機相關性肺炎和葡萄球菌感染。
6、然而，抗體藥物主要是對α-hl的中和，針對α-hl最為主要致病的七聚體納米孔道的藥物尚未見報道，唯一報道對納米孔道有作用的化合物為β-環糊精(β-cd)，但β-環糊精在體內外實驗中活性較差，限制其進一步開發。αhl已作為開發抗金黃色葡萄球菌的重要靶標分子。因此，α-溶血素七聚體納米孔道可以成為α-溶血素為靶點藥物，特別是小分子藥物開發的新方向。
技術實現思路
1、本專利技術的目的在于提供了一種從旋花科(convolvulaceae)植物中分離得到的式(i)樹脂糖苷類化合物，及其制備方法，它們為α-溶血素納米孔道阻滯劑，且在α-溶血素全身溶血模型和α-溶血素全身炎癥模型中均證明了顯著的保護或治療作用，可以單獨或者與現有抗菌藥物合用，從而預防和/或治療由α-溶血素和/或產生α-溶血素的微生物導致的感染或感染相關疾病。
2、在本專利技術的第一方面，提供了一種樹脂糖苷類化合物，或其藥學上可接受的鹽，所述化合物具有下述通式i
3、
4、其中，
5、n為5至13的正整數；
6、r1為化學鍵，與r3、r4、r5、r7、r8或r10的其中之一連接形成環；
7、其中，與r1成環的基團選自-oco-、-oco-(c1-c6亞烷基)-o-co-，其中左端與環連接，右端與r1連接；其他未成環基團各自獨立地選自-oh、-o-(取代或未取代的c1-c6烷基)、-o-co-(取代或未取代的c1-c6烷基)；
8、r6為(ch2)mch3，其中m為0至5的正整數；并且，當r1為化學鍵，與r3連接形成環時，r6中的m為0或1；
9、r9選自c1-c3烷基；
10、其中所述取代是指基團中的1個或多個氫原子被選自羥基、-o-(c1-c3烷基)的取代基取代。
11、在另一優選例中，所述化合物具有下述通式ii-1、ii-2或ii-3的結構：
12、
13、其中，x選自-oco-、-oco-(c1-c6亞烷基)-o-co-，其中左端與環連接，右端與y連接；
14、表示化學鍵；
15、y為-(ch2)n-，n為5至13的正整數；
16、r3、r4、r5、r7、r8或r10各自獨立地選自-oh、-o-(取代或未取代的c1-c6烷基)、-o-co-(取代或未取代的c1-c6烷基)；其中所述取代是指基團中的1個或多個氫原子被選自羥基、-o-(c1-c3烷基)的取代基取代；
17、r6、r9如本專利技術第一方面所定義。
18、在另一優選例中，n為5、6、7、8、9、10、11、12或13。
19、在另一優選例中，m為0、1、2、3、4或5。
20、在另一優選例中，r9選自甲基、乙基、正丙基或異丙基。
21、在另一優選例中，所述與r1成環的基團為r3時，其他未成環基團為r4、r5、r7、r8和r10。所述與r1成環的基團為r4時，其他未成環基團為r3、r5、r7、r8和r10；所述與r1成環的基團為r5時，其他未成環基團為r4、r3、r7、r8和r10；所述與r1成環的基團為r7時，其他未成環基團為r4、r5、r3、r8和r10；所述與r8成環的基團為r3時，其他未成環基團為r4、r5、r7、r3和r10；所述與r1成環的基本文檔來自技高網...
【技術保護點】
1.一種樹脂糖苷類化合物，或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，所述化合物具有下述通式I
2.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有下述通式II-1、II-2或II-3的結構：
3.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，
4.如權利要求3所述的化合物，其特征在于，
5.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物選自下組：
6.一種提取物活性部位，所述活性部位由旋花科植物通過以下提取方法提取得到，其特征在于，所述方法包括以下步驟：
7.如權利要求6所述的活性部位，其特征在于，所述方法包括以下一個或多個特征：
8.一種藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物包含：
9.一種如權利要求1所述的樹脂糖苷類化合物或如權利要求6所述的活性部位的用途，所述化合物或活性部位用于制備一藥物組合物，所述藥物組合物用于預防和/或治療感染和/或其并發癥，
10.如權利要求9所述的用途，其特征在于，所述類似α-溶血素的成孔毒素選自下組：致死毒素(LT)、MspA毒素、溶細胞素A(Cly
...【技術特征摘要】
1.一種樹脂糖苷類化合物，或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，所述化合物具有下述通式i
2.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有下述通式ii-1、ii-2或ii-3的結構：
3.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，
4.如權利要求3所述的化合物，其特征在于，
5.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物選自下組：
6.一種提取物活性部位，所述活性部位由旋花科植物通過以下提取方法提取得到，其特征在于，所述方法包括以...
【專利技術屬性】
技術研發人員：宣利江，高召兵，王文瓊，夏冰清，左曉麗，方潔，方遂，李晨悅，顧云龍，陳曈，
申請(專利權)人：中國科學院上海藥物研究所，
類型：發明
國別省市：
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