【技術實現步驟摘要】
本專利技術涉及生物醫藥領域，具體涉及一種化合物(新型修飾的核苷酸單體)在核酸干擾(rnai)藥物分子中的應用。
技術介紹
1、rna干擾于1998年首次被發現并命名，指雙鏈rna(dsrna)在細胞內特異性誘導與之同源的mrna降解，使相應基因表達量下調，導致相應基因在轉錄后的沉默。
2、從基因水平上，通過rnai幾乎可以治療所有的疾病，包括腫瘤、傳染病、遺傳性疾病等等，因而rnai已成為最熱門的生物醫藥研究領域，也是未來最有發展前景的新藥開發方向。目前已有9款反義寡聚核酸(aso)藥物和5款sirna藥物進入了臨床應用。在抗感染、代謝和遺傳性治療方面發揮著獨特的作用。
3、rna干擾(rnai)現象是生物體本身具有的調控基因表達的方式，用來描述雙鏈rnai(dsrnai)可以阻斷基因的表達。sirna響應機制是以一種核酸內切酶復合物為特征介導的rna干擾方式，該核酸內切酶復合物通常稱為rna誘導沉默復合物(risc)。risc通過裝載來自sirna反義鏈，再通過與靶基因mrna互補性配對的捕合，對靶基因mrna進行降解。
4、作為一個全新藥物治療機制，sirna優點在于它可以直接靶向致病靶基因，有著強力和持久的作用療效，因而降低給藥頻率，提高患者用藥的依從性，達到更好的治療效果和安全性。
5、然而，sirna療法在開發中也遇到了獨特的挑戰。寡聚核酸類物質的靶向遞送、潛在的脫靶效應和成藥性曾是rnai藥物發展的主要障礙。隨著過去十年來galnac技術和修飾技術的迭代開發，這些挑戰得
6、risc裝載并快速識別sirna分子的正義鏈及反義鏈可以直接影響sirna對靶基因的沉默效應和安全性。如果識別出現錯誤，將直接導致基因沉默的錯誤。可能的后果不僅會影響sirna對靶基因沉默，還會帶來安全隱患(即脫靶效應)。有文獻報道(chem.commun.2019.55(35):5139-5142)表明，增加對sirna雙鏈中正義鏈的修飾將會增強risc裝載后對正義鏈的快速識別，再通過核酸內切酶的作用首先切斷正義鏈，確保反義鏈與risc中ago2順利結合以實現對靶基因的正確、高效的沉默，進一步提升sirna的成藥性。
7、本專利技術通過核酸化學手段，合成經修飾后的核苷酸單體，并通過磷酸二酯鍵引入到sirna正義鏈5’-末端。本類修飾后的核苷酸單體連接在正義鏈5’-末端后，能夠進一步提高sirna沉默效應。因此，本專利技術對sirna藥物的開發和臨床應用具有十分重要的價值。
技術實現思路
1、本專利技術旨在至少解決或者提供一種更安全、有效、可選擇的rnai藥物開發和治療手段。
2、本專利技術所述的修飾核苷酸能改善rnai藥物分子的成藥性。
3、術語：
4、如本專利技術所用，術語“烷基”指飽和脂肪族烴基團，其為含有1至6個碳原子的烷基。非限制性實施例則包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、正己基等。烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，所述取代基優選為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、氧基、羧基或羧酸酯基。
5、如本專利技術所用，術語“烷氧基”指-o-(烷基)或者-o-(環烷基)，其中烷基的定義如上所述。烷氧基的非限制性實例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基。烷氧基可以是任選取代的或非取代的，當被取代時，取代基優選為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
6、術語“芳基”指具有共軛的π電子體系的6至14元全碳單環或稠合多環(也就是共享毗鄰碳原子對的環)基團，優選為6至10元，例如苯基和萘基。芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基優選為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
7、術語“羥基”指-oh基團。
8、術語“鹵素”指氟、氯、溴或碘。
9、術語“氨基”指-nh2。
10、術語“氰基”指-cn。
11、術語“硝基”指-no2。
12、術語“羰基”指c＝o。
13、術語“羧基”指-c(o)oh。
14、術語“巰基”指-sh。
15、術語“酯基”指-c(o)o(烷基)或-c(o)o(環烷基)，其中烷基和環烷基如上所定義。
16、術語“酰基”指含有-c(o)r基團的化合物，其中r為烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基。
17、術語“任選”或“任選地”意味著隨后所描述的事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生的場合。例如，“任選被烷基取代的雜環基團”意味著烷基可以但不必須存在，該說明包括雜環基團被烷基取代的情形和雜環基團不被烷基取代的情形。
18、術語“取代的”指基團中的一個或多個氫原子，優選為最多5個，更優選為1～3個氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基取代。不言而喻，取代基僅處在它們的可能的化學位置，本領域技術人員能夠通過現有技術手段和實驗條件下(通過實驗或理論)可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的氨基或羥基與具有不飽和(如烯屬)鍵的碳原子結合時可能是不穩定的。
19、如本專利技術所用，“小核酸”是含有約10-50個單鏈核苷酸或雙鏈核苷酸堿基對的寡聚核苷酸序列。在一些實施方式中，小核酸具有與細胞內表達的靶基因核心序列至少部分互補的核堿基序列。在一些實施方式中，寡核苷酸在遞送至表達基因的細胞后，能調控相應靶基因的表達。靶基因表達可以在體外或體內被調控。“小核酸”包括但不限于：寡核苷酸、單鏈反義寡核苷酸、短干擾rna(sirna)、雙鏈rna(dsrna)、微小rna(mirna)、短發夾rna(shrna)、核酶、干擾性rna分子和dicer酶底物。
20、如本專利技術所用，術語“寡核苷酸”和“多核苷酸”是指連接的核苷的聚合物，其中每一個核苷可獨立地被修飾或不被修飾。
21、如本專利技術所用，“rnai藥物”是指含有能夠以序列特異性方式降低或抑制信使rna(mrna)翻譯的rna或rna類(例如化學修飾的rna)寡核苷酸分子。
22、如本專利技術所用，rnai藥物可以通過rna干擾機制(例如通過與哺乳動物細胞的mrna干擾通路機制(rna誘導沉默復合物risc)的相互作用來誘導mrna降解)、或其它任意機制或通路發揮作用。雖然認為本專利技術所用的本文檔來自技高網...
【技術保護點】
1.一種新型修飾核苷酸單體，所述的新型修飾核苷酸單體具有通式I或通式II的結構：
2.如權利要求1所述的新型核苷酸單體，其特征在于，R代表非必需含有雜原子的烷基基團包括：
3.如權利要求1所述的新型核苷酸單體，其特征在于，其中R代表非必需含有雜原子的芳香基團，包括：
4.如權利要求2或3所述的新型核苷酸單體，具體地，R取代基團結構為下列任選一：
5.如權利要求1中所述的新型核苷酸單體，當其為亞磷酰胺核苷酸單體時，具有如下結構：
6.根據權利要求1所述的新型核苷酸單體，其特征在于，所述的新型核苷酸單體中sp3C-H，sp2?C-H的H可任意被D(氘)原子或F(氟)原子替代。
7.根據權利要求1-6任一項所述的新型核苷酸單體在RNAi分子中的應用。
8.根據權利要求7應用中所述的RNAi分子，其特征在于，所述的RNAi分子為雙鏈結構。
9.根據權利要求8應用中所述的RNAi分子，其特征在于，所述的RNAi分子為具有以下通式的siRNA：
10.攜帶所述權利要求1-6任一項所述的
...【技術特征摘要】
1.一種新型修飾核苷酸單體，所述的新型修飾核苷酸單體具有通式i或通式ii的結構：
2.如權利要求1所述的新型核苷酸單體，其特征在于，r代表非必需含有雜原子的烷基基團包括：
3.如權利要求1所述的新型核苷酸單體，其特征在于，其中r代表非必需含有雜原子的芳香基團，包括：
4.如權利要求2或3所述的新型核苷酸單體，具體地，r取代基團結構為下列任選一：
5.如權利要求1中所述的新型核苷酸單體，當其為亞磷酰胺核苷酸單體時，具有如下結構：
6.根據權利要求1所...
【專利技術屬性】
技術研發人員：段茂圣，馬利帥，劉兆貴，趙維峰，張捷婷，
申請(專利權)人：納肽得青島生物醫藥有限公司，
類型：發明
國別省市：
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