【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
本申請涉及但不限于醫(yī)藥，尤指，本申請涉及一種季銨鹽化合物、鹽型及其應(yīng)用。
技術(shù)介紹
1、局部麻醉藥(local?anaesthetics)又稱為局麻藥，是一類局部應(yīng)用于神經(jīng)干或神經(jīng)末梢周圍，能暫時、完全和可逆地阻斷神經(jīng)沖動的產(chǎn)生和傳導(dǎo)，使局部的痛覺暫時消失的藥物。局麻藥的作用機制是通過與位于神經(jīng)細胞膜上鈉通道的結(jié)合位點結(jié)合，減少細胞膜na+內(nèi)流，改變膜電位，從而阻止神經(jīng)沖動的傳導(dǎo)而實現(xiàn)麻醉效果。由于具有效果確切、不易出現(xiàn)痛覺過敏、局部用藥方便、血藥濃度低和全身副作用少等優(yōu)點，局麻藥仍是臨床上使用得較多的一種疼痛治療手段。
2、目前臨床上使用的局麻藥主要是芳香基和胺基通過酯鍵或酰胺鍵連接而成的一類化合物，如普魯卡因、丁卡因、利多卡因、布比卡因和羅哌卡因。雖然其中布比卡因和羅哌卡因被認為是新型的長效局麻藥，但它們單次給藥的鎮(zhèn)痛時間通常不超過8h(“l(fā)ocalanesthetics:review?of?pharmacological?considerations”，becker?d?e.et?al.，anesth?prog.2012，59(2):90-102.)，雖然可以滿足大部分手術(shù)或有創(chuàng)操作，但遠遠不能完全滿足術(shù)后疼痛、慢性疼痛等需要。
3、利多卡因的季銨鹽衍生物qx-314，雖然穿過細胞膜后可以有效地阻滯鈉離子電流，產(chǎn)生較持久的麻醉作用，但因其永久帶正電荷，所以較難主動透過脂溶性細胞膜(“mechanism?of?frequency-dependent?inhibition?of?sodium?curre
4、目前四川大學(xué)華西醫(yī)院報道了一系列兼具長效及感覺與運動分離選擇性的季銨鹽化合物(cn110156665a、cn110156666a、cn112574098a、cn111153851a)。本領(lǐng)域仍渴望一種兼具長效、安全，并且成藥性好的新型局麻化合物進入市場，因此術(shù)后長時間安全鎮(zhèn)痛的市場需求亟需滿足。
技術(shù)實現(xiàn)思路
1、本申請?zhí)峁┮环N具有式(i)所示的化合物，或其立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體混合物、藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化物：
2、
3、其中，
4、x-代表藥學(xué)上可接受的陰離子。
5、在一些實施方案中，本申請?zhí)峁┑纳鲜鍪?i)化合物，其中，x-為藥學(xué)上可接受的無機酸(例如礦物酸)的陰離子，例如鹵素陰離子(br-或cl-)、硫酸的陰離子(hso4-)或磷酸的陰離子(h2po4-)，或有機酸的陰離子，例如脂族、芳族或芳脂族羧酸或磺酸，諸如乙酰氧陰離子、三氟乙酰氧陰離子、甲磺酰氧陰離子等。
6、在一些實施方案中，本申請?zhí)峁┑纳鲜鍪?i)化合物，其中，所述化合物為其立體異構(gòu)體形式，如式(ii)所示：
7、
8、其中，
9、x-代表藥學(xué)上可接受的陰離子。
10、在一些實施方案中，本申請?zhí)峁┑纳鲜鍪?i)化合物，其中，所述化合物為其立體異構(gòu)體形式，如式(iii)所示：
11、
12、其中，
13、x-代表藥學(xué)上可接受的陰離子。
14、在一些實施方案中，本申請?zhí)峁┑纳鲜鍪?i)化合物，其中，所述化合物為其立體異構(gòu)體混合物的形式，即式(ii)所示化合物與式(iii)所示化合物的混合物，式(ii)所示化合物與式(iii)所示化合物的重量比為(0.01至99.99):(99.99至0.01)：
15、
16、
17、其中，式(ii)和式(iii)中x-代表藥學(xué)上可接受的陰離子。
18、在一種實施方案中，本申請?zhí)峁┑纳鲜鍪?i)化合物，其中，所述化合物為其立體異構(gòu)體混合物的形式，式(ii)所示化合物與式(iii)所示化合物的重量比為50:50，即所述式(i)化合物為外消旋混合物。
19、在一些實施方案中，本申請?zhí)峁┑纳鲜鍪?i)化合物，其中，所述化合物為其藥學(xué)上可接受的鹽的形式，如式(iv)所示：
20、
21、其中，
22、x-代表藥學(xué)上可接受的陰離子；
23、n為0.3至2；
24、hy為鹽酸、硫酸、氫溴酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、苯磺酸、馬來酸、磷酸、富馬酸、l-酒石酸、草酸、琥珀酸、枸櫞酸、醋酸、苯甲酸、乙磺酸、丙二酸、己二酸、水楊酸、煙酸、l-谷氨酸、l-苯丙氨酸、l-賴氨酸、l-天冬氨酸或d-脯氨酸。
25、在一些實施方案中，本申請?zhí)峁┑纳鲜鍪?iv)化合物，其中，所述化合物為其立體異構(gòu)體形式，如式(v)所示：
26、
27、其中，
28、x-代表藥學(xué)上可接受的陰離子；
29、n為0.3至2；
30、hy為鹽酸、硫酸、氫溴酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、苯磺酸、馬來酸、磷酸、富馬酸、l-酒石酸、草酸、琥珀酸、枸櫞酸、醋酸、苯甲酸、乙磺酸、丙二酸、己二酸、水楊酸、煙酸、l-谷氨酸、l-苯丙氨酸、l-賴氨酸、l-天冬氨酸或d-脯氨酸。
31、在一些實施方案中，本申請?zhí)峁┑纳鲜鍪?iv)化合物，其中，所述化合物為其立體異構(gòu)體形式，如式(vi)所示：
32、
33、其中，
34、x-代表藥學(xué)上可接受的陰離子；
35、n為0.3至2；
36、hy為鹽酸、硫酸、氫溴酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、苯磺酸、馬來酸、磷酸、富馬酸、l-酒石酸、草酸、琥珀酸、枸櫞酸、醋酸、苯甲酸、乙磺酸、丙二酸、己二酸、水楊酸、煙酸、l-谷氨酸、l-苯丙氨酸、l-賴氨酸、l-天冬氨酸或d-脯氨酸。
37、在一些實施方案中，本申請?zhí)峁┑纳鲜鍪?iv)化合物，其中，所述化合物為其立體異構(gòu)體混合物的形式，即式(v)所示化合物與式(vi)所示化合物的混合物，式(v)所示化合物與式(vi)所示化合物的重量比為(0.01至99.99):(99.99至0.01)：
38、
39、其中，式(v)和式(vi)中x-代表藥學(xué)上可接受的陰離子；
40、n為0.3至2；
41、hy為鹽酸、硫酸、氫溴酸、對甲苯本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護點】
1.一種具有式(I)所示的化合物，或其立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體混合物、藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化物：
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，所述化合物為其立體異構(gòu)體形式，如式(II)所示：
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，所述化合物為其立體異構(gòu)體形式，如式(III)所示：
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，所述化合物為其立體異構(gòu)體混合物的形式，即式(II)所示化合物與式(III)所示化合物的混合物，式(II)所示化合物與式(III)所示化合物的重量比為(0.01至99.99):(99.99至0.01)：
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物，其中，式(II)所示化合物與式(III)所示化合物的重量比為50:50。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，所述化合物為其藥學(xué)上可接受的鹽的形式，如式(IV)所示：
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物，其中，所述化合物為其立體異構(gòu)體形式，如式(V)所示：
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物，其中，所述化合物為其立體異構(gòu)體形式，如式(VI)所示：
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