【技術實現步驟摘要】
本申請涉及一種富馬酸沃諾拉贊的合成方法，屬于雜環化合物。
技術介紹
1、富馬酸沃諾拉贊(vonoprazan?fumarate)，又名富馬酸伏諾拉生，化學名為1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺?；?-1h-吡咯-3-基]-n-甲基甲胺單富馬酸。由日本武田制藥公司開發，2014年12月26日在日本獲批上市，商品名為沃克(vocinti)，用于酸相關疾病的治療。富馬酸沃諾拉贊是新型抑酸藥，主要是以鉀離子競爭性方式可逆性抑制h+、k+-atp酶活性，可以長時間停留于胃壁細胞部位而抑制胃酸的生產，而達到有效抑制胃腸道上部黏膜損傷的形成的作用，主要用于治療幽門螺桿菌感染、胃食管反流、消化性潰瘍、十二指腸潰瘍、食管炎、胃潰瘍等胃酸相關性疾病。
2、富馬酸沃諾拉贊結構如式i所示：
3、
4、目前，富馬酸沃諾拉贊主要的合成路線有以下幾種：
5、路線一，jp2006317408披露了伏諾拉生相關化合物的最早合成路線，其2-氯-5-(2-氟苯基)-1h吡咯-3-羧酸乙酯(式5)經還原脫氯得式3，再在鋁試劑作用下還原得5-(2-氟苯基)-1h-吡咯-3-甲醛，然后與吡啶-3-磺酰氯進行磺酰化反應，最后在甲醇-甲胺溶液，nabh4作用下胺化-還原得到沃諾拉贊，與富馬酸1:1成鹽得到富馬酸沃諾拉贊(式1)，反應式如下：
6、
7、此路線使用吡咯衍生物為起始原料，原料應用少，需要較為復雜的合成，另外，反應中披露各步驟的收率較低，并且在各步驟中間體均需要進行硅膠柱的洗脫純化，明
8、路線二，cn104211618a介紹了制備吡咯中間體的方法，其通過2-溴代鄰氟苯乙酮與丙二腈反應得到式3，再在hcl體系中進行環合構建吡咯環，然后再金屬催化下進行脫氯反應得到氰基吡咯中間體(式4)，再通過雷尼鎳催化，再乙酸水溶液中還原成醛基，繼續進行磺酰化、胺化-還原得到伏諾拉生游離堿，與富馬酸成鹽得到富馬酸沃諾拉贊，反應如下：
9、
10、該步驟反應較多，使用的溴代苯乙酮原料較貴，并且商業化程度低，另外，反應中多次使用到加氫還原步驟，催化劑成本高，并且在反應中會存在較多的競爭副反應，故而單步的收率均不高，并且由式3合成式4的反應，專利中介紹只有50％的收率，合成效率極低，原子經濟性較差，不利于產業化。
11、路線三，cn113845459a在路線二的基礎上提出由丙二腈中間體進行一鍋法制備關鍵中間體5-(2-氟苯基)-1h-吡咯-3-甲醛的方法，其工藝經過兩次還原，濾除催化劑后濃縮，漿化直接得到吡咯甲醛中間體，反應如下：
12、
13、該反應雖然比較簡單，但作者參照該方案進行合成，最終產品的含量極低，收率也不高，過程中大部分為偶聯雜質，結構如下：
14、
15、故而直接一鍋法制備吡咯甲醛的中間體的方法，反應選擇性較差，體系雜質多，去除困難，其應用價值不大，給后續產品的純化會帶來更多的操作。
16、路線四，cn106187852a介紹一種合成吡咯甲醛中間體的方法，其通過鄰氟苯腈為原料，在hcl/低級醇體系中制備烷氧基亞胺鹽，然后與呋喃進行重排反應得到吡咯甲醛的中間體，反應如下：
17、
18、上述路線合成較短，但呋喃與亞胺反應制備吡咯甲醛的機理不明確，三氟甲磺酸銀作為催化劑，價格貴，成本較高，另外，由氰基制備烷氧基亞胺鹽的中間體，其反應條件苛刻，中間體的穩定性不佳，容易分解，整體合成較難控制。
19、路線五，cn105294653a公開了一種以鄰氟苯乙酮為原料合成伏諾拉生的方法，與以上通過合成吡咯甲醛中間體進行胺化-還原的方法不同的是，其通過烷基溴與氨基反應得到伏諾拉生，反應如下：
20、
21、該合成路線繞開了制備吡咯甲醛中間體，避免胺化-還原反應中的偶聯雜質，但路線中2-溴代丙醛，nbs等原料價格較高，合成成本高，同時在后續的溴化反應容易生成二溴雜質，另外最后的伯胺與烷基溴的取代反應，其副反應二取代雜質也較難控制，整體雖然避免胺化-還原的偶聯副反應，但最后步驟引入了雙取代的副反應，同樣難以控制，故而其合成效率偏低。
22、另外有部分公開資料披露直接以吡咯衍生物為原料進行化學結構的構建，如梶野正博，蓮岡淳等在《作為胃酸分泌抑制劑的1-雜環基磺?；?2-氨基甲基-5-(雜)芳基取代的1h-吡咯衍生物》(中國，101300229[p]，2008-11-05)一文中提到以吡咯-3-羧酸乙酯為原料，經溴化、磺?；?、suzuki偶聯，還原，tpap氧化，得到吡咯甲醛中間體，再經胺化-還原，與富馬酸成鹽得到沃諾拉贊，反應如下：
23、
24、此反應路線明顯反應更加復雜，并且過程中使用的鄰氟苯硼酸，吡啶-3-乙酸乙酯價格高，同時dibal(二異丙基氫化鋁)危險性極高，溶液引起著火等意外，tpap氧化為危險反應，綜合來看，路線6合成復雜，成本高，反應危險，應用價值低。
25、wo2008108380a2中也提及由吡咯-3-甲醛直接合成吡咯甲醛中間體的方法，如下：
26、
27、此路線使用的物料吡啶-3-甲醛，鄰氟苯硼酸等試劑價格貴，另外由于溴取代基的作用，吡咯環上的氨基酸性增強，不易進行磺酰化，采用nah強堿作為催化劑，溶液引起吡咯環上溴的離去水解，另外suzuki反應一般會使用到貴金屬催化，整體分析改路線的合成成本高，工業化價值不大。
28、綜上所述，目前主要公開的合成富馬酸沃諾拉贊的方法中，主要存在的問題為：原料價格貴，成本高，反應選擇性不佳，工業化難度大等缺點；大部分是采用合成吡咯甲醛中間體再與甲胺進行胺化-還原得到伏諾拉生，如下：
29、
30、但由吡咯甲醛中間體經胺化-還原反應得到伏諾拉生的反應中，在堿性條件下吡咯甲醛中間體與伏諾拉生進行縮合-還原，不可避免產生一定比例(超過10％)的偶聯雜質a，并直接造成富馬酸鹽去除效果差，雜質a的結構式如下：
31、
技術實現思路
1、有鑒于此，本申請提供一種富馬酸沃諾拉贊的合成方法，降低富馬酸沃諾拉贊的合成技經成本，提升api質量。
2、具體地，本申請是通過以下方案實現的：
3、一種富馬酸沃諾拉贊的合成方法，步驟如下：
4、步驟一，以α-對甲苯磺?；?2-氟芐基異腈與n-甲基-2-丙烯酰胺為原料，20～30℃條件下，環合反應得到中間體iii，
5、步驟二，0～10℃條件下，中間體iii與吡啶-3-磺酰氯進行磺酰化反應，得到中間體iv，
6、步驟三，30～40℃條件下，中間體iv進行酰胺還原反應，
7、步驟四，40～50℃條件下，酰胺反應得到的游離沃諾拉贊與富馬酸成鹽，得富馬酸沃諾拉贊，
8、所述n-甲基-2-丙烯酰胺的結構式為：
【技術保護點】
1.一種富馬酸沃諾拉贊的合成方法，其特征在于，步驟如下：
2.根據權利要求1所述的一種富馬酸沃諾拉贊的合成方法，其特征在于：步驟一中，在氮氣保護下，于0～10℃將α-對甲苯磺酰基-2-氟芐基異腈的THF溶液滴加N-甲基-2-丙烯酰胺中，先將溫度調整至20～30℃環合反應。
3.根據權利要求1所述的一種富馬酸沃諾拉贊的合成方法，其特征在于：步驟一中，所述環合反應中添加有機胺或無機堿作為堿催化劑。
4.根據權利要求3所述的一種富馬酸沃諾拉贊的合成方法，其特征在于：所述堿催化劑為醇鉀、醇鈉、氫氧化鋰或碳酸鹽。
5.根據權利要求1所述的一種富馬酸沃諾拉贊的合成方法，其特征在于：步驟二中，中間體III與吡啶-3-磺酰氯的摩爾比為1:1～2。
6.根據權利要求1所述的一種富馬酸沃諾拉贊的合成方法，其特征在于：步驟三中，酰胺還原采用金屬加氫還原、硅烷試劑還原、硼氫化還原。
7.根據權利要求6所述的一種富馬酸沃諾拉贊的合成方法，其特征在于：所述酰胺還原的還原劑為硼氫化鈉、硼氫化鉀、硼氫化鋰中的任一種。
8.根據權
9.根據權利要求8所述的一種富馬酸沃諾拉贊的合成方法，其特征在于：硼氫化還原的還原劑為硼氫化鈉，催化劑為BF3，中間體IV：還原劑：BF3的摩爾比為1:0.5～3:1～3。
10.根據權利要求1所述的一種富馬酸沃諾拉贊的合成方法，其特征在于：步驟四中，酰胺還原反應的產物加入乙酸乙酯溶解后，再與富馬酸的異丙醇溶液成鹽得到粗品，粗品投入甲醇-水體系中，升溫溶解，脫色，過濾，降溫析晶，得到成品富馬酸沃諾拉贊。
...【技術特征摘要】
1.一種富馬酸沃諾拉贊的合成方法，其特征在于，步驟如下：
2.根據權利要求1所述的一種富馬酸沃諾拉贊的合成方法，其特征在于：步驟一中，在氮氣保護下，于0～10℃將α-對甲苯磺酰基-2-氟芐基異腈的thf溶液滴加n-甲基-2-丙烯酰胺中，先將溫度調整至20～30℃環合反應。
3.根據權利要求1所述的一種富馬酸沃諾拉贊的合成方法，其特征在于：步驟一中，所述環合反應中添加有機胺或無機堿作為堿催化劑。
4.根據權利要求3所述的一種富馬酸沃諾拉贊的合成方法，其特征在于：所述堿催化劑為醇鉀、醇鈉、氫氧化鋰或碳酸鹽。
5.根據權利要求1所述的一種富馬酸沃諾拉贊的合成方法，其特征在于：步驟二中，中間體iii與吡啶-3-磺酰氯的摩爾比為1:1～2。
6.根據權利要求1所述的一種富馬酸沃諾拉贊的合成方法，其特征在于：步驟三中，酰胺還...
【專利技術屬性】
技術研發人員：朱慶國，蔡一凡，張志賢，高雄飛，王彥新，王興淋，章慧婷，周志奎，邱家軍，
申請(專利權)人：浙江國邦藥業有限公司，
類型：發明
國別省市：
還沒有人留言評論。發表了對其他瀏覽者有用的留言會獲得科技券。