本發(fā)明專利技術(shù)公開了α,β?不飽和酮衍生物及其制備方法和應(yīng)用，涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。本申請以構(gòu)建α,β?不飽和酮結(jié)構(gòu)片段為目標(biāo)，得到了一系列的新型α,β?不飽和酮衍生物。通過白血病細(xì)胞、卵巢癌細(xì)胞體內(nèi)外模型的藥效學(xué)評價，發(fā)現(xiàn)多個新型α,β?不飽和酮衍生物具有抑制腫瘤細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的作用。本發(fā)明專利技術(shù)提供了一種全新結(jié)構(gòu)的化合物，所采用的合成路線應(yīng)用了綠色化學(xué)反應(yīng)，更環(huán)保、更具有原料經(jīng)濟(jì)性。這些化合物可用于開發(fā)治療白血病、卵巢癌的新藥。
【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術(shù)涉及醫(yī)藥，具體涉及α,β-不飽和酮衍生物及其制備方法和應(yīng)用。
技術(shù)介紹
1、腫瘤是機(jī)體在各種致癌因子作用下，局部組織細(xì)胞增生所形成的新生物，是嚴(yán)重危害人類健康的疾病，亦是導(dǎo)致人類死亡的第二大病因。腫瘤細(xì)胞的典型特征為凋亡受阻、惡性增殖。因此尋找能夠促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤細(xì)胞惡性增殖的藥物是治療腫瘤的重要手段。盡管新的抗腫瘤技術(shù)如免疫治療、細(xì)胞治療等不斷興起，但是小分子抗腫瘤藥物仍然是治療腫瘤的重要選擇之一。
技術(shù)實現(xiàn)思路
1、為了克服現(xiàn)有技術(shù)存在的問題，本專利技術(shù)的目的之一在于提供一組α,β-不飽和酮衍生物。
2、本專利技術(shù)的目的之二在于提供上述α,β-不飽和酮衍生物的制備方法。
3、本專利技術(shù)的目的之三在于提供上述α,β-不飽和酮衍生物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
4、為了實現(xiàn)上述目的，本專利技術(shù)所采取的技術(shù)方案是：
5、一組α,β-不飽和酮衍生物，包括具有如式i、ii或iii所示化學(xué)結(jié)構(gòu)的化合物：
6、
7、式中，r1選自飽和或不飽和的具有1～10個碳原子的烴基、含有取代基或不含取代基的具有4～24個環(huán)原子的芳基中的任意一種；r2選自h、甲基和乙基的任意一種；r3選自甲基和h的任意一種；r4為甲基和h的任意一種。
8、進(jìn)一步地，所述的α,β-不飽和酮衍生物包括化合物a-1～a-17,b-1～b-22,c-1～c-34,d-1～d-30,e-1～e-8,f-1～f-17；其中：
9、a-1～a-17的化學(xué)結(jié)構(gòu)式分別如式a-1～a-17所示：
10、
11、b-1～b-22的化學(xué)結(jié)構(gòu)式分別如式b-1～b-22所示：
12、
13、c-1～c-34的化學(xué)結(jié)構(gòu)式分別如式c-1～c-34所示：
14、
15、d-1～d-30的化學(xué)結(jié)構(gòu)式分別如式d-1～d-30所示：
16、
17、e-1～e-8的化學(xué)結(jié)構(gòu)式分別如式e-1～e-8所示：
18、
19、f-1～f-17的化學(xué)結(jié)構(gòu)式分別如式f-1～f-17所示：
20、
21、上述α,β-不飽和酮衍生物在在藥學(xué)上可接受的鹽。
22、進(jìn)一步地，所述的藥學(xué)上可接受的鹽的陰離子為無機(jī)陰離子或有機(jī)陰離子；無機(jī)陰離子為氯離子、溴離子、碘離子、硫酸根離子、硝酸根、亞硝酸根、磷酸根或磷酸氫根；有機(jī)陰離子為乙酸根、丙酸根、肉桂酸根、苯甲磺酸根、檸檬酸根、乳酸根或葡萄糖酸根。
23、上述α,β-不飽和酮衍生物的制備方法，所述制備方法具體步驟為：稱取不同的取代2-乙酰吡嗪或2-乙酰吡咯、2-乙酰噻吩，和不同的取代醛，加入水，再加入十二烷基三甲基溴化銨dtab，攪拌形成乳濁液，最后加入碳酸鉀常溫攪拌；反應(yīng)物用水和二氯甲烷反復(fù)萃取，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，旋干，柱層析分離得到化合物；
24、其中，所述的取代2-乙酰吡嗪為3-甲基-2-乙酰吡嗪、3-乙基-2-乙酰吡嗪、3,5-二甲基-2-乙酰吡嗪中的任意一種；
25、所述的取代醛為苯甲醛、鄰氟苯甲醛、間氟苯甲醛、鄰氯苯甲醛、間氯苯甲醛、鄰溴苯甲醛、間硝基苯甲醛、間溴苯甲醛、鄰甲基苯甲醛、間甲基苯甲醛、對甲砜基苯甲醛、對甲基苯甲醛、間氰基苯甲醛、對氰基苯甲醛、間硝基苯甲醛、對三氟甲基苯甲醛、對氟苯甲醛、對甲巰基苯甲醛、2，4-二氟苯甲醛、2，4-二氯苯甲醛、2，3-二氯苯甲醛、2，4-二甲氧基苯甲醛、2，3-二氯苯甲醛、2-噻吩甲醛、2-吡啶甲醛、對叔丁基苯甲醛、對苯基苯甲醛、對二乙氨基苯甲醛、2-嗎啉基苯甲醛、2-吡咯甲醛、6-硝基胡椒醛、苯并[b]呋喃-2-甲醛、3-甲醛苯并噻吩、2,2-二氟-1,3-苯并二噁茂-5-甲醛、α-甲基肉桂醛、3,7-二甲基辛-2,6-二烯醛、肉桂醛和對氟肉桂醛中的任意一種。
26、進(jìn)一步地，所述的取代2-乙酰吡嗪或2-乙酰吡咯、2-乙酰噻吩和取代醛的摩爾比為1：1。
27、進(jìn)一步地，所述的取代醛、水、dtab、碳酸鉀的配比為1mmol：10ml：46.251mg：137.91mg。
28、進(jìn)一步地，所述的攪拌的時間為3±1小時。
29、上述α,β-不飽和酮衍生物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用，所述α,β-不飽和酮衍生物包括其在藥學(xué)上可接受的鹽；所述的應(yīng)用為如下應(yīng)用中任意一種或多種：
30、i.在制備治療卵巢癌的藥物中的應(yīng)用；
31、ii.在制備治療白血病的藥物中的應(yīng)用。
32、進(jìn)一步地，所述的藥學(xué)上可接受的鹽的陰離子為無機(jī)陰離子或有機(jī)陰離子；無機(jī)陰離子為氯離子、溴離子、碘離子、硫酸根離子、硝酸根、亞硝酸根、磷酸根或磷酸氫根；有機(jī)陰離子為乙酸根、丙酸根、肉桂酸根、苯甲磺酸根、檸檬酸根、乳酸根或葡萄糖酸根。
33、進(jìn)一步地，所述的治療卵巢癌的藥物為治療耐紫杉醇卵巢癌的藥物。
34、進(jìn)一步地，所述的治療白血病的藥物為具有促進(jìn)白血病細(xì)胞凋亡作用的藥物。
35、進(jìn)一步地，所述的抗腫瘤藥物通過促進(jìn)p21蛋白表達(dá)，和/或抑制jak1,jak2,stat1,stat2,stat3,p-stat3,c-myc,mcl,gl1,xiap,yap1,taz,bcl-2,bcl-xl蛋白表達(dá)抑制腫瘤細(xì)胞增殖。
36、進(jìn)一步地，應(yīng)用i為化合物a-1，a-2，a-3，a-4，a-6，a-7，a-8，a-10，a-11，a-12，a-14，a-16，b-1，b-2，b-3，b-4，b-5，b-6，b-7，b-8，b-9，b-10，b-11，b-12，b-13，b-14，b-15，b-16，b-17，b-18，b-19，b-20，b-21，b-22，c-1，c-2，c-3，c-4，c-5，c-6，c-7，c-8，c-9，c-10，c-11，c-12，c-13，c-14，c-15，c-16，c-17，c-18，c-19，c-21，c-22，c-23，c-24，c-25，c-26，c-27，c-28，c-29，c-30，c-31，c-32，c-33，d-1，d-2，d-3，d-4，d-5，d-6，d-7，d-8，d-9，d-10，d-11，d-12，d-13，d-14，d-15，d-16，d-17，d-18，d-19，d-20，d-21，d-22，d-23，d-24，d-25，d-26，d-27，d-28，d-29，e-1，e-2，e-3，e-4，e-5，e-6，e-7，e-8中的任意一種，優(yōu)選為化合物a-10，a-12，b-7，b-11，c-10，c-11，c-27，c-31，d-6，d-7，d-15，d-17，e-1中的任意一種，更優(yōu)選為化合物b-7，b-11，c-10，c-27，e-1中的任意一種在制備治療卵巢癌的藥物中的應(yīng)用。
37、應(yīng)用ii為化合物a-1，a-2，a-3，a-4，a-6，a-7，a-10，a-11，a-12，a本文檔來自技高網(wǎng)
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【技術(shù)保護(hù)點】
1.一組α,β-不飽和酮衍生物，其特征在于：包括具有如式I、II或III所示化學(xué)結(jié)構(gòu)的化合物：
2.權(quán)利要求1中所述的α,β-不飽和酮衍生物在藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于：
3.權(quán)利要求1中所述的α,β-不飽和酮衍生物的制備方法，其特征在于：
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的α,β-不飽和酮衍生物的制備方法，其特征在于：
5.α,β-不飽和酮衍生物或其在藥學(xué)上可接受的鹽在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用，其特征在于：所述α,β-不飽和酮衍生物包括具有如式I、II或III所示化學(xué)結(jié)構(gòu)的化合物：
6.權(quán)利要求1中所述的α,β-不飽和酮衍生物或權(quán)利要求2中所述的α,β-不飽和酮衍生物在藥學(xué)上可接受的鹽在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用，其特征在于：所述的應(yīng)用為如下應(yīng)用中任意一種或多種：
7.根據(jù)權(quán)利要求5或6所述的應(yīng)用，其特征在于：
8.根據(jù)權(quán)利要求5或6所述的應(yīng)用，其特征在于：
9.根據(jù)權(quán)利要求5或6所述的應(yīng)用，其特征在于：
10.根據(jù)權(quán)利要求5或6所述的應(yīng)用，其特征在于：
【技術(shù)特征摘要】
1.一組α,β-不飽和酮衍生物，其特征在于：包括具有如式i、ii或iii所示化學(xué)結(jié)構(gòu)的化合物：
2.權(quán)利要求1中所述的α,β-不飽和酮衍生物在藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于：
3.權(quán)利要求1中所述的α,β-不飽和酮衍生物的制備方法，其特征在于：
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的α,β-不飽和酮衍生物的制備方法，其特征在于：
5.α,β-不飽和酮衍生物或其在藥學(xué)上可接受的鹽在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用，其特征在于：所述α,β-不飽和酮衍生物包括具...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：侯文，藍(lán)金霞，黃浩，劉圣蘭，戴偉，黃樂駿，康思爽，
申請(專利權(quán))人：贛南醫(yī)科大學(xué)，
類型：發(fā)明
國別省市：
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